CD4+ T淋巴細胞計數在慢性腎衰竭患者衰弱狀態評價中的監測意義

李瑩瑩，李 婷，張 銘，范明華，邢廣群

(1.青島大學附屬醫院 a.腎內科；b.Ⅰ期臨床研究中心，山東 青島 266555；2.日照市人民醫院 腎病科，山東 日照 276800)

營養不良約占慢性腎功能衰竭患者的20%～50%[1]，與毒素水平抑制胃腸道功能、患者蛋白質攝入不足、機體微炎癥狀態及代謝性酸中毒等因素相關[2]。慢性腎功能衰竭患者通常伴有以細胞免疫為主的免疫功能障礙[3-6]，免疫學檢查可見血CD3+、CD4+T淋巴細胞及CD4+/CD8+T淋巴細胞比值降低[7-8]。衰弱主要是指老年人生理儲備下降而導致的機體易損性增加、抗應激能力減退的一種非特異性狀態[9]，常由多種慢性疾病、某次急性事件或嚴重疾病引起，營養不良既可以是衰弱的原因，也可以是衰弱的結果[10-12]。衰弱使患者跌倒、住院及死亡的風險大大增加[11]。諸多慢性疾病甚至會超越年齡導致衰弱，慢性腎功能衰竭患者是發生衰弱的高危人群[13]。營養不良是引起免疫功能紊亂的因素之一，而免疫功能低下又使尿毒癥患者更易出現各部位的感染，進一步加重營養不良和衰弱狀態[8], 炎癥也可以加快動脈粥樣硬化的進展, 加重心腦血管合并癥[14]。因而，慢性腎功能衰竭患者的營養和免疫狀態相互作用，營養不良及免疫狀態低下均可參與慢性腎功能衰竭患者惡液質的形成。CD4+T淋巴細胞與CD8+T淋巴細胞共同維持機體免疫系統的穩定[15]。對于慢性腎功能衰竭的患者，由于體內大量毒素的堆積和炎性因子的產生，加速了外周血中淋巴細胞的凋亡，引起淋巴細胞計數下降，也抑制了CD4+T淋巴細胞的分化；此外，營養不良一定程度上影響淋巴細胞，使CD4+T淋巴細胞計數下降，機體免疫功能紊亂[16]。本研究回顧性分析了慢性腎功能衰竭患者營養、免疫相關指標與CD4+T淋巴細胞計數之間的關系，以探究CD4+T淋巴細胞計數在慢性腎功能衰竭衰弱狀態患者營養監測及預后判斷中的意義，旨在達到早期預警，積極治療，改善預后的目的。

1 資料與方法

1.1病例選擇 以慢性腎功能衰竭、慢性腎臟病(chronic kidney diseases，CKD)4-5期、慢性腎功能衰竭尿毒癥期、尿毒癥等為關鍵詞在青島大學附屬醫院醫渡云數據庫進行檢索，篩選出符合條件的慢性腎功能衰竭患者381例。男198例，女性183例，年齡18～93歲，平均年齡(60.35±16.85)歲。入選標準：①符合人民衛生出版社第8版《內科學》中慢性腎功能衰竭的診斷標準；②入院時進行CD4+T淋巴細胞計數檢測。排除標準：①患有自身免疫性疾病和(或)長期使用激素及免疫抑制劑者，包括系統性紅斑狼瘡、ANCA相關性血管炎、過敏性紫癜、類風濕性關節炎、皮肌炎、系統性硬化病、肝腎移植等患者；②正在進行放化療的腫瘤相關患者；③有造血系統疾病的患者；④有肝臟疾病的患者。

1.2方法

1.2.1分組方法 根據患者入院時CD4+T淋巴細胞計數分為3組：A組67例(CD4+T淋巴細胞計數<200 cells/μl)，B組175例(200 cells/μl≤CD4+T淋巴細胞計數<544 cells/μl)，C組139例(CD4+T淋巴細胞計數≥544 cells/μl)。3組性別、年齡、透析方式以及原發病等一般資料比較，差異無統計學意義(均P>0.05)，具有可比性。

1.2.2評分方法 ①結合患者入院情況、護理記錄及入院時相關評分量表[日常生活能力評定量表(Barthel指數評定量表)、Morse跌倒危險因素評估量表、Braden評分表以及營養篩查評估單]，以埃德蒙頓衰弱量表[17]為基礎，提煉出客觀易執行的評價指標，包括總體健康狀況、日常生活功能獨立性、用藥、營養、心理、活動能力，每評價指標為0～2分，總分為0～12分。依據得分定義慢性腎功能衰竭患者衰弱程度：0～3分為非衰弱，4～7分為衰弱前期，8分及以上為衰弱。②急性生理和慢性健康評分Ⅱ(APACHEⅡ)由急性生理學評分、年齡指數及慢性健康指數組成，總分最高為71分，分數越高，生理狀態差[18]。③序貫器官衰竭估計(SOFA)評分由呼吸(PaO2/FiO2、呼吸支持情況)、凝血(血小板)、肝(膽紅素)、循環(平均動脈壓、升壓藥物)、神經(GCS評分)及腎臟(肌酐等)等項目評分組成，每個項目1～4分，總分最高為24分，分數越高，預后越差[19]。

1.2.3觀察指標 對本研究中381例慢性腎功能衰竭患者的臨床資料進行回顧性分析，包括：①一般資料：年齡、性別、透析方式以及原發病；②實驗室指標：CD4+T淋巴細胞計數、T淋巴細胞計數、白蛋白(albumin，ALB)、前白蛋白(prealbumin，PAB)、總蛋白(total protein，TP)、血清肌酐(serum creatinine，SCr)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterin，LDL-C)等；③相關評分：APACHEⅡ評分、SOFA評分及衰弱評分；④患者預后：死亡人數占比。

2 結 果

2.1一般資料比較 本研究共入選慢性腎功能衰竭患者381例，男198例，女183例。衰弱患者總體占比為36.5%(139/381)，而當CD4+T淋巴細胞計數低于正常值時(<544 cells/μl)，衰弱患者占比高達53.7%(130/242)，CD4+T淋巴細胞計數為正常范圍時，衰弱患者占比僅為6.5%(9/139)。3組年齡、性別、透析方式及原發病比較，差異無統計學意義(均P>0.05)。見表1。

表1 3組一般資料比較

2.2實驗室指標比較 3組ALB、PAB、TP比較，差異有統計學意義(均P<0.01)，T淋巴細胞計數、SCr、TC、LDL-C、估算腎小球濾過率比較，差異無統計學意義(均P>0.05)。見表2。

表2 3組實驗室指標比較[M(Q25, Q75)]

2.3相關評分及預后比較 A組APACHEⅡ評分、SOFA評分及衰弱評分高于B組、C組(均P<0.05)，B組APACHEⅡ評分、SOFA評分及衰弱評分高于C組(均P<0.05)；A組死亡人數占比多于B組、C組(均P<0.05)，B組死亡人數占比多于C組(P<0.05)。見表3。

表3 3組相關評分以及預后比較

2.4CD4+T淋巴細胞計數與各指標的相關性 在CD4+T淋巴細胞計數<544 cells/μl的患者中，CD4+T淋巴細胞計數與營養關鍵指標血清ALB呈明顯的正相關(r=0.456，P<0.01)，與衰弱評分、APACHE Ⅱ評分及SOFA評分呈明顯的負相關(r=-0.698，P<0.01；r=-0.779，P<0.01；r=-0.682，P<0.01)，見圖1～3。此相關性在A組中表現更為突出，CD4+T淋巴細胞計數與ALB、TP皆呈顯著正相關(r=0.261，P<0.01；r=0.435，P<0.01)，與衰弱評分、APACHE Ⅱ評分及SOFA評分呈明顯的負相關(r=-0.409，P=0.010；r=-0.372，P<0.01；r=-0.255，P=0.038)。同時在B組中我們也發現，CD4+T淋巴細胞計數與血清ALB呈正相關(r=0.322，P<0.01)，與衰弱評分、APACHE Ⅱ評分及SOFA評分呈明顯的負相關(r=-0.521，P<0.01；r=-0.680，P<0.01；r=-0.609，P<0.01)，見表4。

圖1 在CD4+ T淋巴細胞計數<544 cells/μl的患者中CD4+ T淋巴細胞計數與血清ALB的相關性

圖2 在CD4+ T淋巴細胞計數<544 cells/μl的患者中CD4+ T淋巴細胞計數與衰弱評分的相關性

圖3 CD4+ T淋巴細胞計數<544 cells/μl的患者中CD4+ T淋巴細胞計數與APACHEⅡ及SOFA評分的相關性

表4 3組CD4+ T淋巴細胞計數與各指標的相關性

2.5生存曲線 根據隨訪患者的生存情況，繪制生存曲線，3組生存率比較，差異有統計學意義(χ2=9.00，P=0.01)。見圖4。

圖4 3組Kaplan-Meier生存曲線

3 討 論

營養與免疫關系密切，兩者相互影響。Visekruna等[20]研究發現，飲食作為一種食物抗原可刺激機體的腸道Peyer淋巴結產生CD4+T淋巴細胞，當進食減少時，飲食刺激腸道特有淋巴結的作用減弱，機體產生的CD4+T淋巴細胞會相應地隨之減少。慢性腎功能衰竭患者最為常見的臨床表現即為消化系統的癥狀，如厭食，惡心、嘔吐等不適[21]，導致患者進食減少。通過食物獲得的營養在免疫系統的功能及發育中發揮著重要的作用，因此飲食刺激下降及營養失衡將會影響患者的免疫組成及完整性[22]。近幾十年來，很多學者專注于營養影響免疫功能的研究，并已發展成為營養免疫學，營養干預很有可能是一種逆轉免疫功能受損很有前景的方法[23-24]。

正常的免疫系統可以防御外來病原體的侵害[25-26]，適當的食物攝入是保持機體免疫功能所必需的[27]，因此可以通過飲食來補充機體所需要的營養，從而進一步調節機體的免疫功能。本研究發現，慢性腎功能衰竭患者的營養與免疫狀態存在一定的相關性，當機體營養狀況降低時，CD4+T淋巴細胞計數與ALB同步下降, 衰弱發生率高，死亡率高。本研究對納入的患者進行衰弱評分，發現衰弱與機體免疫狀態息息相關，相互影響，慢性腎功能衰竭患者的衰弱并不直接與年齡相關，衰弱的發病年齡明顯提前。因此，對于慢性腎功能衰竭患者，CD4+T淋巴細胞計數是靈敏的營養、免疫狀態的檢測指標，可用于對患者的監測，結合慢性腎功能衰竭患者日常生活功能獨立性、用藥、營養、心理、活動能力、總體健康狀況等方面，盡早識別患者衰弱，通過改善營養狀況改善免疫狀態，從而達到改善患者預后的目的。

本研究為回顧性研究，研究對象在飲食方面有所差異，不能完全排除飲食的影響；且本研究為單中心、短時間研究，樣本量有限，未來需要通過大規模、高質量、長期隨訪的臨床研究，提供更為嚴謹客觀的循證醫學證據。

綜上，慢性腎功能衰竭患者往往存在營養不良及免疫功能障礙，二者關系密切，具有一定的相關性。CD4+T淋巴細胞計數可以作為營養狀態與免疫狀態之間的橋梁，敏感地協助我們盡早識別患者的衰弱狀況，通過早期的營養補充調節患者的免疫功能，改善患者衰弱狀態，改變預后。