體質量指數對IgA腎病患者臨床病理及預后的影響

高鵬麗，陳麗麗，田 芬，張嘉倩，陳懌鵬，亓曉菁，邢廣群

(青島大學附屬醫院 腎內科，山東 青島 266555)

IgA腎病(IgA nephropathy, IgAN)是我國乃至世界范圍內常見的原發性腎小球疾病，是慢性腎臟病(chronic kidney disease, CKD)和腎功能衰竭的主要病因，多達30%的患者在確診后約20年內發展成為終末期腎病(end-stage renal disease, ESRD)。IgAN作為一組臨床病理綜合征，其臨床表現多樣，預后與轉歸有很大不同[1-4]。一些大型隊列研究顯示，IgAN死亡風險增加，并伴隨著更高的死亡率和更短的預期壽命。一項流行病學研究顯示，與IgAN相關的代謝綜合征是CKD進展的重要危險因素[5]。然而，大多數臨床對照研究都集中在確定高血壓、高尿酸與腎臟疾病之間的關系，很少有研究探討體質量指數(body mass index，BMI)與IgAN的臨床病理及預后的關系[6-7]。在一項大型亞洲人群的研究中發現，低BMI和高BMI都與各種原因導致的死亡風險增加相關，總體上呈 “U”形關聯[8]。在IgAN患者中，BMI過高，特別是BMI>25 kg/m2，是腎臟疾病進展的危險因素[9-10]。另外，有些研究認為，體重不足是IgAN等腎臟疾病進展的獨立危險因素[11]。此外，在過去10年里，若干臨床流行病學研究發表，盡管存在很大的局限性，但它們揭示了BMI與CKD甚至ESRD的發生有關[12-13]。因此，本研究收集2013年2月至2021年5月在青島大學附屬醫院就診，并行腎穿刺活檢經組織病理學確診為原發性IgAN的初治患者，依據BMI將其分為3組，在既往研究較多的指標基礎上，納入了血管損傷程度、炎細胞浸潤程度等指標。以更深入地了解BMI對IgAN臨床病理特征及預后的影響，并探討影響IgAN合并超重肥胖患者預后的危險因素。

1 資料與方法

1.1病例選擇 收集2013年2月至2021年5月在青島大學附屬醫院就診，并行腎穿刺活檢經組織病理學確診為原發性IgAN的初治患者腎活檢時的臨床病理資料及預后。排除標準：①年齡<18歲；②繼發性IgAN：系統性紅斑狼瘡、肝硬化、過敏性紫癜等；③腎活檢時估算的腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)<15 ml/(min·1.73 m2)；④臨床記錄不足、缺失和腎組織活檢腎小球數目<8個。本研究經青島大學附屬醫院倫理委員會批準(QYFYWZLL26468)。

1.2方法 本研究為單中心、回顧性研究。根據WHO肥胖分類(BMI于患者接受腎組織活檢時測得)，將所有患者分為以下3組：低體重組19例(BMI<18.5 kg/m2)、正常體重組267例(18.5 kg/m2≤BMI<25.0 kg/m2)、超重肥胖組247例(BMI≥25 kg/m2) 。記錄患者腎活檢時的臨床病理資料，并隨訪至2021年5月記錄患者預后。

1.2.1臨床資料 臨床資料包括一般資料及實驗室資料。一般資料包括：年齡、性別、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、激素或免疫抑制劑使用史、血管緊張素轉換酶抑制劑(angiotensin-converting-enzyme inhibitors，ACEI)/血管緊張素Ⅱ 1型受體拮抗劑(angiotensin Ⅱ receptor type 1，ARB)使用史等。實驗室資料包括： eGFR、血紅蛋白、24小時尿蛋白排泄量、C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、中性粒細胞計數、總膽固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、血尿酸(uric acid，UA)、甘油三酯(triglyceride，TG)、胱抑素 C(cystatin C, CysC)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、空腹血糖(fasting plasma glucose, FPG)、尿紅細胞計數、尿白細胞計數、血清補體C1q(complement 1q，C1q)、血清補體C3 (complement 3，C3)、補體C4 (complement 4，C4)、血清免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白M(IgM)、免疫球蛋白E(IgE)等。24小時蛋白尿排泄量通過24小時尿液收集來評估。eGFR根據慢性腎臟病流行病學合作研究公式(CKD-EPI)計算。

1.2.2病理資料 所有腎組織標本均通過經皮穿刺活檢獲得，腎活檢標本常規進行光鏡、免疫熒光及電鏡檢查。病理切片由腎臟病理專家進行審查。①使用牛津病理分型標準進行病理評分，包括系膜細胞增生(M0/1)，內皮細胞增生(E0/1)，節段性硬化/黏連(S0/1)，腎小管萎縮/間質纖維化(T0/1/2)，新月體病變(C0/1/2)。②炎細胞浸潤程度：無明顯浸潤賦值=0，<25%賦值=1，25%～<50%賦值=2，50%～75%賦值=3，>75%賦值=4。③血管損傷程度：未見明顯病變賦值=0，單純血管壁增厚賦值=1，血管壁增厚合并其他賦值=2，如玻璃樣病變等。④免疫熒光下觀察腎組織中IgA、IgG、IgM、C3、C4、C1q的沉積強度(“陰性”賦值=0，“+/-”賦值=1，“+”賦值=2，“++”賦值=3，“+++”賦值=4)。

1.2.3預后 復合終點：血肌酐水平翻倍和(或)進入ESRD和(或)腎替代治療和(或)死亡[14]。

2 結 果

2.1入組情況 2013年2月至2021年5月在青島大學附屬醫院腎內科就診，并經腎活檢確診為原發性IgAN的初治患者共568例。按照排除標準，排除繼發性IgAN患者10例，臨床記錄不足、缺失和腎活檢不充分14例，eGFR<15ml/(min·1.73 m2)11例，最終533例納入本研究。

2.23組臨床資料比較

2.2.1一般資料比較 總體發病年齡18～79歲，平均(39.74±13.46)歲，總體BMI(16.7～38.4) kg/m2，平均(24.98±3.72) kg/m2。533例患者中，低體重組19例(3.6%)，體重正常組267例(50.1%)，超重肥胖組247例(46.3%)。超重肥胖組的年齡、男性占比、收縮壓、舒張壓、ACEI/ARB使用占比大于低體重組和正常體重組(均P<0.05)，正常體重組年齡、收縮壓、舒張壓、ACEI/ARB使用比例大于低體重組(均P<0.05)，正常體重組的男性占比與低體重組比較，差異無統計學意義(P>0.05)。3組激素或免疫抑制劑治療占比比較，差異無統計學意義(均P>0.05)。見表1。

2.2.2實驗室資料比較

2.2.2.13組實驗室資料比較 超重肥胖組血紅蛋白、24小時尿蛋白排泄量、TG、FPG、血補體C3和C4水平高于低體重組和正常體重組(均P<0.05)，而HDL-C水平低于低體重組和正常體重組(均P<0.05)，且正常體重組與低體重組上述指標比較，差異無統計學意義(均P>0.05)。低體重組eGFR高于正常體重組和超重肥胖組，且正常體重組eGFR高于超重肥胖組(均P<0.05)。超重肥胖組血UA高于正常體重組和低體重組，且正常體重組血UA高于低體重組(均P<0.05)。超重肥胖組和正常體重組的LDL-C水平均高于低體重組(均P<0.05)，但超重肥胖組和正常體重組LDL-C水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。與正常體重組比較，超重肥胖組的IgM水平較低、CRP水平較高(均P<0.05)。低體重組的中性粒細胞計數高于正常體重組(均P<0.05)。3組其他各項指標比較，差異無統計學意義(均P<0.05)。見表2。

表1 3組一般資料比較

表2 3組實驗室資料比較

2.2.2.2按性別分層后3組血UA、血紅蛋白、eGFR比較 由于血UA、血紅蛋白、eGFR存在性別差異，3組性別差異有統計學意義可能會導致假陽性結果。通過性別分組后發現，在女性中，超重肥胖組血UA高于正常體重組和低體重組(均P<0.05)，但低體重組與正常體重組比較，差異無統計學意義(P>0.05)；低體重組eGFR高于超重肥胖組(P<0.05)；超重肥胖組血紅蛋白水平高于體重正常組(P<0.05)；其余指標3組比較，差異無統計學意義(均P>0.05)。在男性中，超重肥胖組的血紅蛋白高于低體重組(P<0.05)。其余指標3組比較，差異無統計學意義(均P>0.05)。見表3。

2.33組病理資料比較 超重肥胖組、正常體重組的血管損傷程度、炎細胞浸潤程度高于低體重組(均P<0.05)，但超重肥胖組、正常體重組血管損傷程度、炎細胞浸潤程度比較，差異無統計學意義(均P>0.05)。與正常體重組比較，超重肥胖組的系膜C3沉積減弱(P=0.035)。3組牛津病理分型、系膜免疫球蛋白沉積比較，差異無統計學意義(均P>0.05)，見表4，圖1。

表3 按性別分層后3組UA、血紅蛋白、eGFR比較

表4 3組腎臟病理改變的比較

圖1 3組C3沉積、血管損傷程度、炎細胞浸潤程度比較 a.C3沉積; b.炎細胞浸潤程度; c.血管損傷程度

2.43組腎臟累積生存率比較 排除隨訪時間<6個月的患者后，共計380例，出現終點事件33例(8.6%)，其中腎臟替代治療4例，ESRD 16例，血肌酐翻倍13例。低體重組中位隨訪時間為20.4個月，出現終點事件共2例(12.5%)，均達到ESRD。正常體重組中位隨訪時間為22.9個月，出現終點事件10例(6.5%)，其中腎臟替代治療2例， ESRD 5例，血肌酐翻倍3例。超重肥胖組中位隨訪時間為27.7個月，出現終點事件19例(9.0%)，其中腎臟替代治療2例， ESRD 7例，血肌酐翻倍10例。Kaplan-Meier生存曲線表明，正常體重組的腎臟累積生存率高于超重肥胖組(Log-rank檢驗，χ2=8.702，P=0.003)，而超重肥胖組腎臟累積生存率高于低體重組(Log-rank檢驗，χ2=4.624，P=0.032)。3組的腎臟5年生存率分別為69.8%、75.6%、85.9%，正常體重組的5年腎臟生存率高于超重肥胖組(Log-rank檢驗，χ2=4.996，P=0.025)，而超重肥胖組的5年生存率高于低體重組(Log-rank檢驗，χ2=5.764，P=0.016)。見圖2。

2.5影響IgAN合并超重肥胖患者腎臟預后的危險因素分析 對超重肥胖組進行單因素Cox回歸分析，結果顯示，起病時eGFR降低、24小時尿蛋白排泄量增加、血紅蛋白降低、TG升高、腎小管萎縮/間質纖維化比例≥25%與預后相關(均P<0.05)，見表5。將上述指標納入多因素Cox回歸分析，結果顯示， 24小時尿蛋白排泄量增加、TG升高、血紅蛋白降低是影響IgAN合并超重肥胖患者腎臟不良預后的獨立影響因素(均P<0.05)，見表6。

圖2 3組Kaplan-Meier生存曲線

表5 影響IgAN合并超重肥胖腎臟預后的Cox單因素分析

表6 影響IgAN合并超重肥胖腎臟預后的Cox多因素分析

3 討 論

IgAN是中國最常見的原發性腎小球疾病，20%～40%的患者會緩慢發展為腎功能衰竭，這使得IgAN成為ESRD的主要病因之一。國外一項研究顯示，IgAN患者的死亡率比正常人群增加53%，比正常人群提前6年死亡[15]。因此，臨床醫師應當足夠重視IgAN。然而，預測IgAN患者預后十分困難。目前，其發病機制尚未明確，除已知的免疫因素外，可能與高血壓、高尿酸、肥胖等多種因素有關。

近年來，隨著生活水平的提高，肥胖發病率逐年上升，已成為我國的一大公共衛生問題。在最近的全國調查中，超過50%的中國成年人超重或肥胖[16]。在2019年，超重和肥胖導致非傳染性疾病相關的死亡率從1990年的5.7%上升到了11.1%[17]。流行病學資料顯示，超重和肥胖是CKD和ESRD的共同危險因素[18-20]。本研究共入選IgAN患者533例，其中46.3%合并超重肥胖，男性較多，發病年齡較大，與既往文獻報道基本一致[16]。在對3組臨床資料的比較中發現，超重肥胖組的血壓(舒張壓及收縮壓)較高，腎功能損害較為嚴重，脂質代謝異常者較多，血清C3、C4、CRP水平較高，IgM較低。目前認為肥胖患者發生代謝紊亂的可能機制是高尿酸血癥、高血壓和高三酰甘油血癥等引起的胰島素抵抗，導致動脈硬化進程加快，從而加重IgAN患者的病情惡化，同時高尿酸可通過多種機制促進腎間質纖維化，進一步加重腎損傷[21-22]。Yonekura等[23]在4 060例原發性腎小球腎炎患者中發現，BMI>25 kg/m2的IgAN患者尿蛋白排泄量明顯升高。Fox等[24]發現BMI與IgAN患者的GFR顯著相關，是GFR降低的危險因素。國際上關于IgAN病因的研究顯示，肥胖可能通過腎小球高濾過或者改變腎小球基底膜的超微結構從而引起24小時尿蛋白排泄量升高[25-26]。在關于C3、C4的研究中，有文獻報道，C3和C4由脂肪組織表達和分泌[27]，且血清C3與代謝綜合征密切相關[28-29]。國外學者發現血清C3和C4水平與IgAN患者BMI、蛋白尿呈正相關，提示肥胖可能通過誘導亞臨床炎癥而激活補體系統，并且與IgAN患者的腎臟表現密切相關[30-31]。此外，在一項來自瑞典的大型臨床研究發現，在調整初始體重、身高、隨訪時間和生活方式等因素后，血清C3水平仍隨體重的增加而升高[32]。一項關于IgM與BMI關系的研究顯示，IgM在減輕肥胖相關炎癥、葡萄糖耐受不良和胰島素抵抗中發揮著重要作用，這可能是造成超重肥胖組血清IgM水平較低的原因[33]。

雖然3組牛津分型和免疫球蛋白沉積水平差異無統計學意義，但不能否認超重和肥胖對IgAN腎臟病理結構的影響。在本研究中，超重肥胖組的血管損傷程度、炎細胞浸潤程度均高于其他組。我們觀察到超重肥胖組主要表現為腎內血管損傷、小動脈血管壁增厚和小動脈玻璃樣變性等，與國內外的研究結果一致，他們發現IgAN血管病變的加重程度與BMI有關，推測可能是肥胖引起全身血流量增加或血壓升高，使得腎臟灌注增加，從而加重腎臟血管損傷[34]。本研究還發現，系膜C3沉積隨著BMI的增加而降低，與Hong等[35]結果一致，他們認為肥胖對IgAN局部補體系統激活的影響是適度的，血清C3與系膜C3的變化顯示出了相互矛盾的結果，推測局部補體激活在IgAN的發病過程中起著重要作用。目前有學者已經研究了系膜C3沉積是否對IgAN的疾病進展有影響，但在這個問題上有很多爭議。Nam等[36]認為腎小球系膜C3和C4d沉積是IgAN進展的獨立危險因素。Park等[37]發現，在根據系膜C3沉積程度分組后，組間腎活檢時的eGFR與24小時尿蛋白排泄量無差異。因此，系膜補體沉積可能對腎臟的表現和預后有不同的影響，需要進一步的分析來闡明系膜區補體沉積在IgAN中的病理作用。在對3組腎臟累積生存率的比較中，我們發現超重肥胖組和低體重組的腎臟累積存活率明顯低于體重正常組，低體重組、超重肥胖組和正常體重組的5年腎臟生存率分別是69.8%、75.6%、85.9%，差異有統計學意義。這與一項對亞洲人群的大型研究結果一致，即低BMI和高BMI均與各種原因導致的死亡風險增加有關，而且總體上呈“U”形關聯[8]。

目前，中國成人肥胖率可高達50%[16]，但有關IgAN合并肥胖患者預后危險因素的文獻很少，因此，我們進一步分析了IgAN合并肥胖超重患者腎臟生存時間的影響因素。本研究提示，24小時尿蛋白排泄量、TG、血紅蛋白是影響患者進入終點事件的獨立危險因素。既往研究證實，24小時尿蛋白排泄量對腎臟結局的預測不受其他因素影響[38-39]，因此可以認為它對IgAN合并超重肥胖患者的預后具有獨立預測作用。國外學者也發現與低體重患者比較，高BMI更容易導致蛋白尿和腎功能不全，而蛋白尿的增多又會加劇腎功能的惡化，從而形成一個惡性循環[40]。肥胖與血紅蛋白關系的潛在機制尚未完全明確。有學者認為，高BMI人群食用更多的食物，因此攝入更多的鐵導致血紅蛋白升高[41]。也有學者認為，肥胖在社會經濟地位較低的個體中更為普遍，他們的飲食特點是一般以碳水化合物攝取較多，而含鐵食物(如肉類)較少，血紅蛋白水平較低[42]。體外研究顯示，瘦素和促紅細胞生成素具有協同作用，促進紅系發育，推測高BMI人群的瘦素-肥胖基因可能是導致肥胖者血紅蛋白水平升高的原因[41]。研究表明，肥胖和低血紅蛋白是導致運動耗氧量峰值下降和氧化代謝能力下降的重要因素，而且血紅蛋白水平低也是IgAN進展的一個危險因素，其不良結局的風險也較高[43-45]。無論是超重肥胖者合并其他代謝綜合征，還是高血壓或血UA代謝紊亂加重超重肥胖，可能都會加速IgAN的進展，及時干預血壓、血脂、血UA等可以延緩IgAN進展對改善長期預后十分重要。

本研究存在一定的局限性：①本研究為回顧性研究，結論可能受研究方法影響，因此需要前瞻性、大規模、長期隨訪的研究以明確BMI對IgAN的影響。②僅將就診于青島大學附屬醫院的患者包括在內，未納入我國其他地區患者，不具有普遍性。因此，肥胖與IgAN的臨床病理資料及預后的關系有待進一步研究。③本研究未納入與代謝綜合征相關的參數，如腰圍等。

綜上， IgAN合并超重肥胖患者的臨床病理表現更為嚴重，且預后較差。尿蛋白排泄量、TG、血紅蛋白為影響患者進入終點事件的獨立影響因素。還需要進一步研究IgAN患者最適合的BMI。在治療及隨訪過程中，對于異常BMI的IgAN患者應加強TG等的監測、治療與管理。