質子泵抑制劑大劑量二聯與鉍劑四聯在幽門螺桿菌根除治療中的療效比較

黃業鴻，劉改芳，忻晨曦， 趙云紅，吳 婧

(1.華北理工大學 研究生院，河北 唐山 063000；2.河北省人民醫院 消化內科，河北 石家莊 050051)

目前，多個指南及《我國第五次幽門螺桿菌感染處理共識》均推薦鉍劑四聯(bismuth-containing quadruple therapy, BQT)方案作為主要的經驗性根除幽門螺桿菌(Helicobacterpylori,H.pylori)的治療方案[1-2]。在我國，隨著克拉霉素、左氧氟沙星及甲硝唑耐藥率的增加，H.pylori根除成功率逐年下降。質子泵抑制劑(proton pump inhibitor, PPI)大劑量二聯(proton pump inhibitor high dose dual therapy, PPI-HDDT)方案成為目前研究熱點。有研究顯示，PPI-HDDT方案具有良好的根除效果，但目前比較其與BQT方案根除效果的研究較少[3-4]。本研究通過比較PPI-HDDT方案與BQT方案治療H.pylori感染的根除率和不良反應的發生率，旨在提供H.pylori的優化治療方案，從而更好地指導臨床。

1 資料與方法

1.1病例選擇 入選2021年1-8月于河北省人民醫院消化內科門診就診的H.pylori陽性患者208例。隨機分為試驗組和對照組(隨機數表法)。試驗組共105例，男46例，女59例，平均年齡(39.6±10.8)歲；其中具有胃癌家族史患者5例，具有飲酒史患者17例。對照組共103例，男47例，女56例，平均年齡(39.4±10.9)歲；其中具有胃癌家族史患者8例，具有飲酒史患者16例。兩組性別、年齡、胃癌家族史及飲酒史等一般情況比較差異無統計學意義。入選標準：①年齡為18～60歲，男女不限；②H.pylori陽性的患者:13C-尿素呼氣試驗DOB值≥6或14C-尿素呼氣試驗DPM≥150判定為H.pylori陽性；③首次根除治療；④治療前4周內未用過抗生素及荊花胃康、蒲地藍、摩羅丹、黃連素及黃芩等具有抗菌作用的中藥；⑤治療前2周內未用過PPI、H2受體拮抗劑、鋁碳酸鎂、鉍劑、硫糖鋁及米索前列醇等藥物；⑥同意接受此項研究并簽署知情同意書。排除標準：①有嚴重的心、肺、肝、腎功能不全，惡性腫瘤等影響本研究評價的嚴重疾病或其他抗衡因素；②妊娠或哺乳期婦女；③有幽門梗阻、穿孔、上消化道大出血等并發癥；④對研究藥物有過敏史者；⑤既往有過食管、胃、十二指腸外科手術史；⑥依從性差。終止事件：①治療過程中出現不能耐受的不良反應，經研究者判斷不適合繼續接受治療；②疾病出現進展或惡化，不適合繼續本研究方案治療。

1.2方法 試驗組治療方案為PPI-HDDT方案：艾司奧美拉唑40 mg，2次/d+阿莫西林750 mg, 4次/d，療程14天。對照組治療方案為BQT方案：艾司奧美拉唑20 mg，2次/d +枸櫞酸鉍鉀220 mg，2次/d+阿莫西林1 000 mg，2次/d+呋喃唑哃100 mg, 2次/d，療程14天。療程結束4周后空腹復查呼氣試驗，13C-尿素呼氣試驗DOB值<2或14C-尿素呼氣試驗DPM<100視為H.pylori根除。治療期間電話隨訪或門診復診觀察患者不良反應情況。H.pylori根除率以按意向治療(intention-to-treat, ITT)和按方案(per-protocol, PP)分析表示。

1.2.1藥物選擇 艾司奧美拉唑鎂腸溶片(批號：國藥準字H20046379，阿斯利康公司生產)；枸櫞酸鉍鉀片(批號：國藥準字H13022413，華北制藥有限公司生產)；阿莫西林膠囊(批號：國藥準字H20003263，聯邦制藥有限公司生產)；呋喃唑哃片(批號：國藥準字H120201160，天津力生制藥有限公司生產)。

1.2.2注意事項 試驗組阿莫西林為三餐后及睡前口服，對照組阿莫西林及呋喃唑哃均為餐后口服，艾司奧美拉唑、枸櫞酸鉍鉀均為餐前半小時口服；所有患者在口服藥物期間及停藥后7天內禁止飲酒。

2 結 果

2.1H.pylori根除率 試驗組未服藥1例，因紅疹而中止治療2例，失訪4例，完成治療及隨訪共98例。對照組分別因皮疹、周身痛、腹瀉而中止治療3例，失訪3例，完成治療及隨訪共97例。試驗組ITT根除率及PP根除率與對照組比較，差異無統計學意義(均P>0.05)，見表1。

表1 兩組H.pylori根除率比較

2.2不良反應 試驗組未服藥1例，失訪4例，納入不良反應觀察的100例。對照組失訪3例，納入不良反應觀察的100例。試驗組不良反應發生率低于對照組(P=0.042)，其中試驗組主要表現為腹脹、腹瀉及皮疹，對照組主要表現為口腔異味、便秘及腹痛。兩組不良反應停藥2周內癥狀均消失，未出現嚴重不良反應。見表2～3。

表2 兩組不良反應發生率比較[例(%)]

表3 兩組不良反應統計[例(%)]

3 討 論

PPI-HDDT方案選擇阿莫西林作為抗生素，主要是因為H.pylori對阿莫西林保持敏感，耐藥率低[5]。其次，阿莫西林屬于時間依賴性抗生素，其殺菌效果取決于血藥濃度高于最小抑菌濃度(minimal inhibitory concentration, MIC)的時間百分比，同樣的劑量分4次使用，就會比常規2次使用獲得更久的時間百分比，從而提高阿莫西林對H.pylori的殺菌效果[6]。再次，阿莫西林對H.pylori的抗菌作用具有pH依賴性，當胃內的pH值水平在1 d中大部分時間能夠達到6.0以上的水平時，阿莫西林可充分發揮其殺菌作用[7]。H.pylori根除成功不僅僅需要敏感的抗生素，同時對胃內pH值也有一定的要求，足量的PPI是H.pylori根除成功的重要因素。當胃內pH值<4.0的時間占比小于10%和24 h中位pH值>6.0時，H.pylori根除效果更為顯著[8]。PPI-HDDT方案中選用艾司奧美拉唑作為抑酸劑，不僅僅因為其作為第2代PPI具有首過效應減弱、清除率下降、生物利用度以及血藥濃度較高等優點，還因為艾司奧美拉唑受CYP2C19基因多態性影響較小[9]。

本研究結果顯示，試驗組和對照組的PP根除率分別為82.7%、87.6%，依據Graham等[10]提出的H.pylori根除方案評定標準可分別評為D級(PP根除率為81%～84%)及C級(PP根除率為85%～89%)，處于尚可接受的水平。我國學者Yang等[11]研究發現，“艾司奧美拉唑20 mg, 4次/d+阿莫西林750 mg, 4次/d”的14 d PPI-HDDT方案PP根除率為91.2%。但是，韓國學者Park等[12]評估“右蘭索拉唑30 mg, 4次/d+阿莫西林750 mg, 4次/d”的14 d PPI-HDDT方案的療效時發現，其PP根除率只有52%。依據Graham等[10]提出的H.pylori根除方案評定標準評為E級(PP根除率≤80%)，處于不可接受的水平。艾司奧美拉唑作為第2代PPI比第1代PPI右蘭索拉唑在抑酸作用上有明顯優勢，主要表現為艾司奧美拉唑在一定程度上可以克服CYP2C19基因多態性的影響。但是由于本研究并未檢測患者的CYP2C19基因分型，因此，在治療效果上存在一定的干擾因素。

該研究中我們發現試驗組和對照組均出現了過敏性皮疹，但停藥后皮疹均在短期內自行消失；鑒于過敏反應是阿莫西林最常見的不良反應[13]，結合兩方案均運用了抗生素阿莫西林，我們考慮過敏反應是由阿莫西林導致的。此外，我們也發現試驗組的不良反應主要為腹脹及腹瀉等消化道癥狀，可能與抗生素阿莫西林的用量比較大導致機體耐受性較差有關。對照組出現的不良反應發生率明顯較高，考慮與BQT方案用藥復雜且應用了鉍制劑有關[14]。

本研究尚存在不足：第一，本研究并未檢測入選患者的CYP2C19基因分型，CYP2C19酶活性差異是使得藥物濃度在個體間差異很大的重要原因，治療方案中雖然選用了受CYP2C19基因多態性影響較小的艾司奧美拉唑，但是仍不能排除CYP2C19基因多態性對H.pylori根除效果的影響；第二，并未對入選患者進行藥敏試驗，雖然我們選用了耐藥率較低的抗生素阿莫西林，但是仍不能排除有入選患者對阿莫西林耐藥，有研究表明，阿莫西林耐藥也是影響H.pylori根除率的一個重要因素[15]。

總之，PPI-HDDT方案與指南推薦的BQT方案療效相當，有望成為H.pylori治療的一線根除方案，但是其有效性和安全性需要更多大樣本、多中心的臨床研究進一步去證實。此外，PPI-HDDT方案中阿莫西林大劑量、高頻次的服用是否會對胃腸道微生態產生影響也需要進一步證實，尤其是老年人及兒童等腸道菌群不穩定的特殊人群。