阿替普酶靜脈溶栓治療缺血性腦卒中112例的預后影響因素分析

張磊，錢辰肖，羅國君

腦卒中（stroke）因其高發病率、高病死率、高致殘率而備受國內外學者的關注。我國卒中的發病率為1 596/10 萬人，新增卒中病人為1 643/10 萬人，且每年以8.1%的速度遞增；年病死率為0.12%，在存活的病人中超過65%留下了不同程度的殘疾［1］。其中急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）占腦卒中病人的69.6%～70.8%［2］。

經靜脈藥物溶栓治療是AIS 病人救治一種十分有效且相對安全的治療方法［3］。1995年美國國立神經疾病與卒中研究所（national institute of neurological disorders and stroke，NINDS）研究首次證實了符合適應證的AIS 病人在發病3 h 內靜脈注射重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）溶栓的有效性和安全性［4］。2008年歐洲急性卒中協作研究（European cooperative acute stroke study，ECASS）-Ⅲ將AIS 的溶栓治療時間窗擴展至發病后4.5 h 內［5］。因其可顯著改善急性缺血性卒中的預后而被卒中相關治療所推薦［6］。

然而，即便在時間窗內被給予rt-PA 治療，仍有相當一部分病人遺留中至重度殘疾，甚至部分病人出現死亡。可能導致靜脈溶栓后不良預后的因素有很多，目前仍存在許多爭議。如能在接診時及早識別這些因素并加以干預，就有可能改善這部分病人的預后，具有一定的現實意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料連續納入2016 年1 月至2019 年1月在上海第六人民醫院金山分院神經內科進行單純靜脈溶栓治療的急性缺血性腦卒中病人。納入的標準符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南（2018 版）》［6］；排除標準：存在靜脈溶栓治療的禁忌證；經靜脈溶栓后接受動脈橋接機械取栓的病人；隨訪不合作的病人。

靜脈溶栓治療均應用勃林格殷格翰公司生產的阿替普酶（rt-PA），按照指南規定的劑量為0.9 mg/kg，最大劑量90 mg，具體用法為：首劑總劑量的10%劑量予以靜脈注射（1 min），剩余90%劑量60 min內微泵注射。靜脈溶栓過程中對血壓過高（收縮壓＞185 mmHg，舒張壓＞110 mmHg）的病人給予以烏拉地爾微泵降壓，使收縮壓維持于140～180 mmHg。24 h內不予以抗血小板藥物治療。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料收集 使用統一的調查表收集這些溶栓病人的基本資料，包括：年齡、性別、體質量指數、與卒中相關的既往病史（包括吸煙史、飲酒史、高血壓、糖尿病、脂代謝紊亂、冠心病、房顫、既往卒中史、抗血小板藥物應用史）、有無合并肺炎、有無顱內出血、有無顱外出血、發病至靜脈溶栓時間（OTT）、到院至靜脈溶栓時間（DNT）、溶栓前血糖、血壓、血小板計數及中風嚴重程度評估量表（美國國立衛生研究院卒中量表，NIHSS）評分等。其中，顱內出血指溶栓后24 h頭顱CT發現顱內出血病灶，如無出血進一步觀察1周復查頭顱CT，如有出血仍定義為有顱內出血。顱外出血指溶栓后24～48 h內的非顱內部位的出血，包括但不限于舌、牙齦、軀體皮膚黏膜、軟組織損傷等處的出血。

本研究共入組116例在上海市第六人民醫院金山分院行rt-PA靜脈溶栓的急性缺血性腦卒中病人，其中去除24 h內自動出院2例，1 d內轉院1例，信息登記不全1 例，納入最終研究共112 例。其中，男66例（58.93%），女46 例（41.07%）；年齡范圍38～92 歲，年齡（69.33±10.20）歲。本研究經上海市第六人民醫院金山分院倫理委員會批準（jszxyy201901），所有病人或其近親屬均簽署知情同意書。

1.2.2 分組 在溶栓后90 d 對所有病人進行改良Rankin 量表（modified Rankin Scale，mRS）評分，以對病人發病后的日常生活能力進行評估，將0～2 分定義為預后良好組，3～5 分定義為預后不良，死亡定義為6分一并歸入預后不良組。

1.3 觀察指標對各組完成測評后，將統計表匯總，進行統計分析。

1.4 統計學方法應用SPSS 25.0 統計軟件進行分析。對計數資料以例（%）表示，組間差異分析進行χ2檢驗，不能滿足χ2檢驗的條件時，采用Fisher確切概率法，計算P值；計量資料中符合正態分布的采用t檢驗，以表示，不符合正態分布的或方差齊性差的樣本間差異應用Mann-WhitneyU非參數檢驗，以M（P25，P75）表示；采用二元logistic 回歸分析不良預后的影響因素，分別將單因素分析中P＜0.1 的因素納入回歸模型，得到比值比（OR）和95%CI，計算P值。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 影響溶栓后90 d 預后的單因素分析按照溶栓后90 d 病人的mRS 評分，分為預后不良組及預后良好組。發現預后良好75 例（66.96%），預后不良37 例（33.04%）。兩組在年齡、性別、糖尿病史、冠心病史、房顫史、合并卒中后肺炎、有顱內出血、DNT、溶栓前NIHSS 評分等方面差異有統計學意義。而兩組間基線收縮壓、基線舒張壓、基線血糖、血小板數值等差異無統計學意義（P＞0.1）。見表1。

表1 急性缺血性腦卒中病人112例影響溶栓后90 d預后的單因素分析

2.2 影響溶栓后90 d 預后的多因素二元logistic 回歸分析將單因素分析中有P＜0.1 的因素（包括：年齡、女性、糖尿病史、冠心病史、房顫史、合并卒中后肺炎、有顱內出血、DNT、溶栓前NIHSS評分）作為自變量，以是否預后良好（賦值：預后良好=0，預后不良=1）為應變量，納入二元logistic 回歸分析方程，進而判斷靜脈溶栓后預后不良的獨立影響因素。

結果顯示，有顱內出血轉化（OR=11.314，95%CI：1.033～123.96，P＜0.05）及較高的溶栓前NIHSS 評分（OR=1.171，95%CI：1.073～1.278，P＜0.05）與靜脈溶栓后90 d 預后不良呈正相關（P＜0.05）。見表2。

表2 影響溶栓后90 d預后的多因素logistic回歸分析

3 討論

經靜脈藥物溶栓治療是AIS 病人救治一種十分有效且相對安全的治療方法，阿替普酶是目前唯一被推薦的一線藥物［6-7］，然而在實際的臨床工作中我們發現，有相當一部分AIS病人在時間窗內給予rt-PA靜脈溶栓治療仍未能獲得良好的預后。影響靜脈溶栓后不良預后的因素有許多，在本研究中，我們發現有顱內出血轉化及較高的溶栓前NIHSS 評分是病人90 d預后不良的獨立危險因素。

靜脈溶栓治療會增加顱內出血轉化，尤其是有癥狀腦出血的發生率［8］，后者指CT 顯示有明顯占位效應，梗死灶內時有可見的，在時間順序上與臨床表現惡化密切相關的出血［9］。靜脈溶栓造成的腦出血是靜脈溶栓的最危險并發癥，會進一步加重病人腦組織損傷［10-12］，影響病人的預后。有報道顯示，缺血性卒中病人溶栓后有癥狀腦出血發生率為2.4%～7.9%，其病死率為50%～80%，嚴重殘疾或死亡發生率90%［13］。本研究發現有顱內出血轉化（OR=11.314，95%CI：1.033～123.96，P＜0.05）與靜脈溶栓后90 d 預后不良呈正相關，提示顱內出血轉化是不良預后的獨立影響因子，也證實了如上論述。

NIHSS是用來評價卒中病人神經功能缺損嚴重程度的量表工具，不僅能反映卒中嚴重程度，也是決定卒中預后的重要預測因素［14］。研究表明，靜脈溶栓使輕度卒中（NIHSS≤8分）病人的神經功能改善更明顯，良好的比例增高更多，而針對重度卒中（NIHSS≥16分）病人良好的比例增高顯著減少［15］。這與重度卒中病人的核心梗死區往往范圍更大，血管再通產生神經功能恢復的效應更低或重度卒中病人的血管閉塞在大血管，閉塞程度重，不易再通等因素有關。同時，溶栓前過高的NIHSS 也大大增加了溶栓后出血的風險，導致不良預后比率的增加。蔣海飛等［16］研究表明，溶栓前NIHSS 評分＞20 分者溶栓后出血的發生率明顯高于溶栓前NIHSS 評分≤5分者。本研究發現預后不良組的基線NIHSS 評分為18 分（14～22.5 分），遠高于預后良好組的7 分（5～13 分），通過多因素logistic 回歸分析，也證實更高的溶栓前NIHHS評分是不良預后的獨立影響因子。

部分研究發現，高齡、高基線血糖水平、高基線纖維蛋白原、低血尿酸水平等與rt-PA靜脈溶栓不良預后也密切相關［17-19］。本研究中，單因素分析預后不良組與預后良好組在年齡、性別、糖尿病史、冠心病史、房顫史、合并卒中后肺炎等方面差異有統計學意義，但多因素回歸分析差異無統計學意義，考慮可能與樣本量偏少造成的偏倚等因素有關。張磊等［15］通過分析病人靜脈溶栓后血壓變異性參數，發現早期血壓及部分血壓變異性參數與不良轉歸密切相關，張玉敏等［20］通過分析不同TOAST 分型急性腦梗死行阿替普酶靜脈溶栓治療后的神經功能缺損程度，發現不同TOAST 分型與預后密切相關。提示影響靜脈溶栓病人預后的因素較多，目前仍有未知的潛在性因素有待于進一步研究證實。

本研究尚有一些局限性，如：本研究是單中心研究；未納入部分實驗室檢測指標；未對卒中病因及不同分型與轉歸的關系進行比較分析等。