吸煙和飲酒的協同作用與惡性腫瘤發生風險的研究進展

馮小雙 王澤洲 鄭瑩

摘 要 我國新發惡性腫瘤病例超過456萬，占全球癌癥總發病例數的23%，疾病負擔嚴重。吸煙和飲酒是惡性腫瘤明確的重要危險因素，本文通過全面描述吸煙和飲酒對惡性腫瘤發病風險交互作用的近期文獻報道，概述吸煙和飲酒對各類惡性腫瘤發病風險的增加存在協同作用，重點總結了針對頭頸部惡性腫瘤和食管鱗癌的研究結果，提示戒煙和戒酒有助于降低兩類癌癥的風險，該領域的研究進展為煙草和酒精這兩類常見惡性腫瘤危險因素的預防和控制提供進一步的科學證據。

關鍵詞 腫瘤；吸煙；飲酒

中圖分類號：R73 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2022）06-0007-04

引用本文 馮小雙， 王澤洲， 鄭瑩. 吸煙和飲酒的協同作用與惡性腫瘤發生風險的研究進展[J]. 上海醫藥， 2022， 43（6）： 7-10， 44.

Review of the synergistic effects of smoking and drinking consumption on the risk of malignant tumors

FENG Xiaoshuang， WANG Zezhou， ZHENG Ying（Department of Cancer Prevention of Cancer Hospital of Fudan University； Department of Oncology， Shanghai Medical College， Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT There are more than 4.56 million new cases of malignant tumors in our country， accounting for 23% of the total number of cases of malignant tumors in the world， and the burden of disease is serious. Smoking and drinking have been identified as the most important risk factors of malignant tumors. This article comprehensively describes recent literature reports on the interaction between smoking and drinking on the risk of malignant tumors， overviews that smoking and drinking have synergistic effects on the increased risk of various malignant tumors， focuses on the results of studies on malignant tumors of the head and neck and esophageal squamous cell carcinoma， and suggests that quitting smoking and alcohol can help reduce the risk of two types of malignant tumors， and the research progress in this field provides further scientific evidence for the prevention and control of two common and important risk factors of malignant tumors， tobacco and alcohol.

KEY WORDS tumour； smoking； drinking

隨著社會人口老齡化的加劇和生活方式改變，惡性腫瘤疾病負擔逐年加重，已嚴重危害人類健康。據世界衛生組織對全球183個國家和地區的估計，70歲以下人群死因中，惡性腫瘤在全球57個國家和地區中排名第一位，在55個國家和地區中排名第二位[1]。最新數據顯示，2020年全球范圍內新發惡性腫瘤病例近2千萬，死亡1千萬，而我國新發惡性腫瘤病例超過456萬，占全球癌癥總發病例數的23%；惡性腫瘤死亡病例約為300萬，占全球的30%，5年現患惡性腫瘤人口近千萬，疾病負擔日益嚴峻[2]。

惡性腫瘤危險因素眾多，我國常見惡性腫瘤相關的致癌風險因素已識別出包括行為、飲食、代謝、環境和感染因素五大類的23種可預防的致癌因素。其中吸煙是最明確的一個危險因素，尤其是男性，31個省市自治區男性風險最高的第一位的都是吸煙，飲酒則位居第四位[3]。大量研究證明吸煙對惡性腫瘤有危害作用，我國于2012年發布《中國吸煙危害健康報告》，匯總全球及我國研究證據，明確煙草煙霧含有69種已知的致癌物，可最終導致細胞癌變和惡性腫瘤的發生，增加肺癌、鼻咽癌、喉癌、肝癌、胰腺癌、腎癌、膀胱癌、宮頸癌、結直腸癌、乳腺癌、急性白血病等惡性腫瘤的發病或死亡風險[4]。Bagnardi等[5]匯總了全球572項研究進行薈萃分析，發現與不飲酒者相比，飲酒會增加口腔癌、食管鱗癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、結直腸癌、喉癌、女性乳腺癌和前列腺癌的發病風險，尤其是對于食管鱗癌，即使輕度飲酒也會增加26%的發病風險。

吸煙和飲酒是造成我國傷殘調整壽命年（disabilityadjusted life year，DALYs）的前十位風險因素[6]。有研究者基于國際多中心腦影像數據庫發現，吸煙者對腦懲罰功能的敏感性降低，而飲酒者對腦獎賞功能的敏感性升高，提供了吸煙和飲酒人群對尼古丁和酒精的依賴機制[7]。此外，有調查顯示吸煙和飲酒兩種行為常相互伴隨，吸煙者的飲酒量和頻率都顯著高于非吸煙者[8]。因此，吸煙和飲酒對疾病的危害可能不是絕對的獨立作用，尤其是針對惡性腫瘤這一發病機制復雜的疾病，存在潛在的交互作用。

本文概述吸煙和飲酒對惡性腫瘤風險的交互作用，為煙草和酒精這兩類常見且重要的惡性腫瘤危險因素的預防和控制提供進一步的科學證據。

1.1 對總體惡性腫瘤發生風險的交互作用

2019年，加拿大研究者基于Alberta’s Tomorrow Project（ATP）前瞻性研究的26 607人，開展了長達13年的隨訪之后發現，與不飲酒不吸煙者相比，吸煙大于20包/年伴隨每天飲酒13.6 g以上男性總體惡性腫瘤發病風險增加51%（95% CI：1.09～2.11），女性則增加80%（95% CI：1.34～2.43），吸煙和飲酒存在顯著的協同作用，分部位來看，對于結腸癌和前列腺癌也有相似的相加交互作用[9]。同時期，Heberg等[10]基于16 106例丹麥護士構建的前瞻性隊列隨訪23年數據，進一步證明了吸煙和飲酒聯合作用會加重女性的癌癥發病風險，與輕度飲酒但不吸煙者相比，輕度飲酒但吸煙者的惡性腫瘤發病風險增加22%（95% CI：1.13～1.33），在此基礎上，改變飲酒狀態為中重度飲酒，則惡性腫瘤發病風險增加40%（95% CI：1.30～1.51）；進一步的，與中度飲酒但不吸煙者相比，中度飲酒且吸煙者的惡性腫瘤發病風險增加26%（95% CI：1.18～1.35），改變飲酒狀態為重度飲酒，則風險升高至49%（95% CI：1.36～1.63），這一協同效應在吸煙高相關癌癥和酒精高相關癌癥中都體現的十分明顯。最新的一項基于荷蘭12萬人隨訪20年的隊列研究表明，重度飲酒和吸煙的原發部位不明癌癥發病風險是輕度吸煙和飲酒人群發病風險的3倍以上，存在顯著的相加交互作用[11]。

1.2 對頭頸部惡性腫瘤（除外甲狀腺和鼻咽癌）發生風險的交互作用

大量研究表明，吸煙和飲酒對頭頸部惡性腫瘤的影響高于其他部位，是其高致病危險因素[12-13]。早在20世紀80年代，國際上就開展了關于吸煙、飲酒對頭頸部惡性腫瘤交互作用的研究，包括口腔癌、喉癌、下咽癌、口咽癌等。1982年，哈佛大學的研究者基于病例對照研究設計，初步發現重度飲酒聯合吸煙的喉癌發病風險是輕度飲酒聯合吸煙者的18.5倍[14]。進一步擴大樣本量，研究者在歐洲527例病例和1 297例對照中發現，重度飲酒聯合吸煙的喉癌風險是飲酒不吸煙者的177倍之高，兩者之間的交互作用不是簡單的相加協同，而是顯著的相乘交互作用[15]，并且存在著劑量反應關系[16]。另一項法國的研究表明，在對喉癌和下咽癌的發生風險中，即使戒煙者，仍然與重度飲酒存在著協同作用[17]。2019年，一項基于我國8個省份的多中心大規模病例對照研究揭示了吸煙和飲酒對于頭頸部惡性腫瘤總體及分部位的發病風險影響，與不吸煙飲酒者相比，吸煙飲酒者的總體頭頸部腫瘤風險的OR值為4.12（95% CI：2.92～5.80），其中對于口咽癌的風險影響最高，OR值為26.90（5.43～133.24）[18]。

病例對照研究存在對照選擇及回憶偏移等局限性，隨后同樣在歐洲開展的12萬人前瞻性隊列研究在隨訪17年后，驗證了吸煙和飲酒對頭頸部腫瘤（口腔癌、口咽癌和喉癌）發病風險的相乘交互作用，但作用效應與病例對照研究結論相比有所降低，與不吸煙飲酒者相比，不吸煙但飲酒30 g以上人群的頭頸部惡性腫瘤發病風險增加了近2倍（RR：2.97，95% CI：0.78～11.40），不飲酒但每天吸煙20次以上人群的頭頸部惡性腫瘤發病風險增加了2.8倍（RR：3.81，95% CI：1.71～8.51），而每天吸煙20次以上并且飲酒30 g以上人群的頭頸部惡性腫瘤發病風險則陡然增加至8.28倍（95% CI：3.98～17.22）[19]。亞洲人群中的前瞻性隊列證據則有限，基于印度65 553名男性隊列研究僅在喉癌中發現了吸煙與飲酒的交互作用，在下咽癌中則未得到類似結果[20]。

1.3 對食管癌發生風險的交互作用

吸煙和飲酒的協同作用在不同人群中差異較大，來自于美國的研究發現，雖然同時暴露于重度吸煙（≥1包/d）和飲酒（≥85 g/周）大大增加食管鱗癌的發病風險，但是在非裔人群中體現的更為明顯，與輕度吸煙和飲酒者相比，RR值可達149.2，白種人中RR值為35.4[21]。南美地區的一項多中心研究也顯示，協同作用在男性中的作用高于女性[22]。亞洲作為全球范圍內的食管癌高發地區，自20世紀90年代開始研究吸煙和飲酒對于食管癌發病風險的協同作用。2014年，一項納入了我國3項研究和亞洲其他兩個國家研究的薈萃分析結果表明，吸煙和飲酒對食管鱗癌風險增加的單獨效應在20%～30%，但是兩者聯合作用后食管鱗癌的發病風險會增加2.28倍，協同效應值（synergy factor，SF）為1.85[23]。我國最新的一項研究為在江蘇農村地區開展的以人群為基礎的病例對照研究，納入近3 000例食管癌患者和8 019例對照者，發現吸煙大于30包/年或經常飲酒單獨作用于食管癌時，相對風險值為1.2～1.5，但是兩者聯合之后食管癌發病風險是不吸煙和飲酒者的2.72倍，SF為1.54[24]。同年，日本基于16萬男性隊列進行隨訪，再一次確認了吸煙和飲酒對食管癌發病風險的增加有協同作用，SF為2.01[25]。

鑒于吸煙和飲酒對惡性腫瘤發病風險的協同作用，尤其是頭頸部腫瘤和食管癌，研究者們開展了一系列戒煙、戒酒以降低癌癥風險的研究。國際頭頸部癌癥流行病學聯盟[International Head and Neck Cancer Epidemiology（INHANCE）Consortium]基于全球數據得出，相較于吸煙和飲酒者，戒煙和戒酒1～4年則頭頸部惡性腫瘤發病風險降低26%（95% CI：0.47～1.17），戒煙和戒酒5～19年則風險降低接近60%（95% CI： 0.27～0.68），戒煙和戒酒20年以上則風險降低75%（95% CI：0.13～0.48），而單獨戒酒20年以上的研究對象風險降低值為50%[26]，提示了同時戒煙與戒酒的重要性。

世界衛生組織于2005年制定了《世衛組織煙草控制框架公約》，覆蓋全世界90%以上的人口，并于2008年提出MPOWER六項措施：（1）監測煙草使用與預防政策；（2）保護人們免受吸煙危害；（3）提供戒煙幫助；（4）警示煙草危害；（5）禁止煙草廣告、促銷和贊助；（6）提高煙稅。針對這六項措施對全球進行控煙監測，并進行煙草使用估計。我國針對控煙做出了長期的努力，1987年，國務院頒布了公共場所衛生管理條例，1991年衛生部發布了該條例的實施細則，在細則中，對有些公共場所，規定禁止吸煙。截止目前，全國已有北京、上海、深圳、青島、蘭州、長春、西安、武漢、秦皇島、張家口等20多個城市對控煙成功立法，并且初顯成效。2018年中國成人煙草調查結果顯示，我國15歲及以上人群吸煙率為26.6%，其中男性為50.5%，女性為2.1%，相較于2010年呈現下降趨勢[27]，據世界衛生組織預測，2025年我國男性吸煙率將比2000年降低15%，女性則降低36%[28]。

中國酒文化源遠流長，超過半數男性和15%的女性有飲酒習慣，據調查和估計，2016年我國15歲及以上人群的人均酒精消費量為7.2升，其中白酒等烈酒所占比例為67%，啤酒為30%[29]。2017年我國飲酒致死的人數達到67.03萬，是1990年的1.82倍，飲酒所占15～69歲人群死亡歸因百分比增長了44%，飲酒所致死亡數量和死亡歸因百分比均在不斷上升[30]。我國目前限制有害飲酒的策略中，包括“醉駕入刑”和限制酒類廣告花費比例等措施，但與周邊國家及部分發達國家相比，有待進一步的完善。

我國男性的吸煙率和飲酒率居高不下，加重了我國惡性腫瘤，尤其是食管癌和頭頸部惡性腫瘤的疾病負擔。有必要針對性的開展教育科普和戒煙戒酒等一級預防措施和食管癌內鏡篩查等二級預防手段，綜合降低惡性腫瘤的發生和提高早診早治率，延長生存。

（1）吸煙和飲酒如何通過協同作用影響惡性腫瘤腫瘤發生發展的生物學機制。盡管目前對吸煙和飲酒協同作用對惡性腫瘤發病風險，尤其是頭頸部腫瘤和食管癌的人群流行病學證據已經足夠一致和強到進行推薦，但是這些協同作用的生物學機制仍未被清晰地闡明。

（2）我國尚缺乏吸煙和飲酒對各部位惡性腫瘤發病風險的大規模前瞻性隊列研究證據。此類證據的累積可以提供我國人群吸煙飲酒共同作用所致疾病負擔值，為精準防控提供理論依據。如基于我國死因監測和中國慢性病及其危險因素監測數據的研究提示，飲酒可導致我國8.82萬人的肝癌死亡和4.87萬人的食管癌死亡，若能避免飲酒，我國居民的期望壽命將增長0.43歲，西部地區甚至將增加0.52歲[31]，基于此實施控酒措施，將為《“健康中國2030”規劃綱要》中提到的2030年我國人均預期壽命較目前再增加約3歲的目標提供助力。

（3）同時戒煙與戒酒的干預對惡性腫瘤風險的影響。目前我國尚無此類干預性隨機對照試驗研究，不能明確同時戒煙與戒酒對人群及個體的健康收益。同時，惡性腫瘤患者是否可以通過聯合戒煙、戒酒降低死亡風險，更大程度的提高生存，也有待進一步的研究。

（4）吸煙、飲酒與其他因素的協同作用。有研究顯示，同時吸煙、飲酒與嚼食檳榔三者聯合對頭頸部惡性腫瘤的發生存在顯著的協同作用，對比三者暴露均無研究對象，三者聯合的頭頸部惡性腫瘤發病風險增加了20～40倍[18，32]；飲用熱茶-吸煙-飲酒三者聯合將增加5倍的食管癌發病風險[33]。因此，有必要進一步探索吸煙飲酒與其他危險因素的聯合作用，并開展針對多種危險因素同時暴露高危人群的預防和干預措施，進一步降低惡性腫瘤發病風險，提高人群健康水平。

吸煙和飲酒是兩大重要的癌癥危險因素，由于吸煙和飲酒對惡性腫瘤發病風險的增加存在協同作用，特別是頭頸部惡性腫瘤和食管鱗癌，提示戒煙和戒酒有助于降低兩類癌癥的風險。這兩大危險因素常常是共存的，往往可以一同采取人群防治措施。中國人群兩大危險因素流行較為廣泛，為了順利實施重點癌癥防控措施，仍需要提供更多研究證據。

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