中國新疆地區宮頸人乳頭瘤病毒感染情況的Meta 分析

李海濤，朱 琳，董 璇，王 巖

（1.新疆醫科大學公共衛生學院，新疆 烏魯木齊 830054；2.新疆醫科大學附屬腫瘤醫院，新疆 烏魯木齊 830011）

宮頸癌是一種嚴重威脅女性生命健康的惡性腫瘤，發展中國家宮頸癌的發病率在女性惡性腫瘤中居首位[1]。2018 年全球有超過56 萬女性新患子宮頸癌，超過31 萬女性死于宮頸癌，中國宮頸癌新發病例約106 000 人，死亡人數約33 000 人,分別約占全球發病和死亡數的18.60%和10.65%[2]。如果保持現在的防控策略不變，從2015 年到2100 年，中國宮頸癌發病率將增加3 倍[3]。持續性人乳頭瘤病毒（human papillomavirus，HPV）感染是宮頸癌的必要因素[4-5]。HPV 是一種嗜上皮組織的DNA 病毒，無包膜雙鏈環狀。目前，從人體中鑒定出約200 種HPV型別，根據有無致癌性，分為高危型與低危型，高危型包括HPV16/18/31/33/35/39/45/51/52/56/58/59/68，主要引起生殖器和頭頸等部位的癌前病變和腫瘤，超過70%的子宮頸癌是由HPV16 和18 型引起的，20%子宮頸癌由HPV31、33、35、45、52 和58型別引起，低危型主要包括HPV6/11，與肛門及生殖器疣有關[6]。大量的流行病學和病因學研究證明，HPV 型別分布存在人群差異、地區差異及致癌性差異[7]。新疆地區是多民族聚居區，也是宮頸癌高發地區，因此本研究擬通過檢索中英文文獻，采用Meta分析法評價新疆地區女性宮頸HPV 的感染狀況，為制定宮頸癌防治策略提供可靠的基礎數據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

計算機檢索中國知網、萬方、中國生物醫學文獻庫、Embase、Web of Science 和PubMed 數據庫，搜集關于新疆地區婦女宮頸HPV 感染情況的文獻，檢索文獻時間限定為自上述數據庫建庫日期至2021 年4月發表的研究。中文以“人乳頭瘤病毒”“流行”“新疆”“宮頸”“烏魯木齊”“石河子”“哈密”“吐魯番”“阿克蘇”“喀什”“和田”“伊寧”“塔城”“阿勒泰”“奎屯”“博樂”“昌吉”“阜康”“庫爾勒”“阿圖什”“烏蘇”“克拉瑪依”“阿拉爾”“圖木舒克”“五家渠”“北屯”等為檢索詞。英文采用主題詞結合自由詞檢索，如“Human Papillomavirus（HPV）”“epidemiology”“Xinjiang”“Cervix”“Urumqi”“Shihezi”“Hami”“Turpan”“Aksu”“Kashi”“Hetian”“Yining”“Tacheng”“Altay”“Kuitun”“Bole”“Changji”“Fukang”“Korla”“Atush”“Usu”“Karamay”“Alar”“Tumushuk”“Wujiaqu”“Beitun”。以PubMed 為例，見表1。

表1 PubMed 檢索策略Table 1 Search strategy of PubMed

1.2 納入排除標準

1.2.1 納入標準

①研究人群來自中國新疆地區宮頸HPV 篩查和健康體檢人群；②樣本量大于200 人；③如果某項研究同一數據或者其中部分數據在不同刊物發表，則選擇樣本量較大的研究。如果樣本量相同，則選擇影響因子較高期刊所收錄的研究。

1.2.2 排除標準

①研究人群為宮頸病變患者；②綜述文獻；③原始數據不完整或者無法獲取有關數據的文獻；④婦科門診或者住院患者。

1.3 文獻的篩選與資料提取

由兩名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。按照提前設計好的資料提取表提取相關信息，文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。資料提取內容包括①研究基本信息：第一作者、發表年份、研究時間、研究類型、研究地區、檢測方法、研究人群、樣本量；②結局變量：包括人群HPV 感染率、基因型感染率、單一型HPV 感染率、多重HPV 感染率、高危型HPV 感染率及低危型HPV 感染率等，見表2。

1.4 納入研究的質量評估

由兩名研究人員獨立篩選文獻，提取資料，并按照美國衛生保健質量與研究機構（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）推薦的橫斷面研究偏倚風險評價標準對納入的橫斷面研究做質量評價。評價系統包括11 個條目，分別以“是”“否”“不清楚”作答。“否”或“不清楚”為0 分，“是”為1 分，總分8～11 分為高質量研究，4～7 分為中等質量研究，0～3 分為低質量研究，納入評分≥4 分的研究，見表2。

1.5 統計學方法

用Stata/SE 12.0 和SPSS 21.0 軟件進行統計分析。①首先對所有符合納入標準的研究進行數據轉換，錄入Excel 表格。②繪制標準漏斗圖來判別所納入文獻是否存在發表偏倚。③通過Q值（P值）和I2值統計量進行異質性檢驗。如果Q＞X2α，k-1，P＜α（α=0.05），表明研究間存在異質性。結合I2定量判斷一致性大小，隨著I2統計量的增加，各研究間的異質性隨之增大。當I2＜50%時，表明異質性較小，則采用固定效應模型進行統計分析；當I2＞50%時，說明有明顯的統計學異質性存在，則使用隨機效應模型進行統計分析[8]。④通過亞組分析進一步探索異質性來源。⑤以HPV 感染率及其95% 可信區間（confidence interval，CI）合并效應量。⑥采用χ2檢驗比較不同地區感染率是否具有統計學差異。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果

初步檢索相關文獻共463 篇。通過閱讀全文逐層篩選出27 篇文獻。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果Fig.1 Flow chart and result of literature screening

2.2 納入研究的基本特征

納入的27 個研究包含了南疆和北疆大部分地區，共納入127 073 例婦女，年齡15～98 歲。納入研究的基本特征見表2。

表2 納入研究的基本特征Table 2 Basic information of included study

2.3 納入研究的風險評價結果

橫斷面研究的質量評價結果見表3，每個項目分值為1，總分越高則說明納入研究的質量越高。

表3 納入研究的方法學評價Table 3 Quality assessment of the included study

續表3

2.4 Meta 分析結果

2.4.1 新疆地區女性宮頸HPV 感染率

隨機效應模型分析結果顯示新疆地區女性HPV感染率為12.4%（95%CI：10.8%～13.9%），高危型HPV 感染率為10.0%（95%CI:8.7%～11.2%），低危型HPV 感染率為1.9%（95%CI:0.9%～2.8%）,見表4。

2.4.2 亞組分析

以不同地區作為分組因素進行亞組分析，結果顯示烏魯木齊的HPV 感染率為16.0%（95%CI：12.4%～19.5%），和田的HPV 感染率為10.1%（95%CI：8.9%～11.3%），喀什地區的HPV 感染率為9.7%（95%CI：8.5%～10.9%）。 3 個地區的HPV 感染率差異有統計學意義（P＜0.05），采用α 分割法進行兩兩比較，烏魯木齊與喀什地區的HPV 感染率差異有統計學意義（P＜0.017），烏魯木齊與和田地區的HPV 感染率差異有統計學意義（P＜0.017），喀什與和田的HPV 感染率相比，差異無統計學意義（P＞0.017），見表4。

表4 新疆地區女性宮頸HPV 感染率Table 4 Cervical HPV infection rate among women in Xinjiang

2.4.3 偏倚風險評估

以每個研究的HPV 感染率為橫坐標，以其標準誤的倒數為縱坐標繪制漏斗圖，見圖2。漏斗圖顯示沒有明顯不對稱性。經Begg’s、Egger 檢驗，P值均大于0.05，表明無明顯發表偏倚存在。

圖2 發表偏倚評估Fig.2 Assessment of publication bias

2.4.4 HPV 基因型別分布

HPV16 型是感染率最高的基因型，為5.18%（95%CI：3.83%～6.52%）；其次是HPV6、HPV11、HPV58、HPV51 和HPV52，感染率分別為1.43%（95%CI：0.48%～2.39%）、1.01%（95%CI：0.55%～1.46%）、0.94%（95%CI：0.64%～1.23%）、0.93%（95%CI： 0.48%～1.39%） 和 0.89% （95%CI：0.49%～1.29%），見圖3。

圖3 HPV 各基因型感染率Fig.3 Infection rate of HPV genotype

3 討論

本研究分析了2021 年4 月以前發表的關于新疆地區健康女性宮頸HPV 感染率和基因型別分布的研究。納入的研究從2009 年開始有報道，研究對象來自篩查和普查的女性，總人數超過12 萬。具有樣本量大，地域覆蓋廣等特點。因此結果有較高的可信度。

3.1 新疆地區女性宮頸HPV 感染情況

本研究結果表明新疆地區健康女性宮頸HPV 總感染率為12.4%（95%CI：10.8%～13.9%）。張夢培等[35]2018 年對中國大陸西部地區行常規宮頸癌篩查的149 037 例健康女性、確診宮頸癌或者癌前病變患者的HPV 感染率進行了Meta 分析，結果顯示總感染率為12.21%（95%CI：10.0%～16.72%）。余艷琴等[36]2018 年對中國大陸83 561 例體檢女性HPV感染率進行了Meta 分析，結果顯示正常女性HPV 感染率為16.18%（95%CI:14.16%～18.20%）。本研究顯示普通女性宮頸HPV 感染率略低。分析原因，本研究只納入了宮頸癌篩查及健康體檢人群，不同區域女性對宮頸癌篩查價值的認知度差異較大，加上不同地區HPV 篩查方式不盡相同。亞組分析顯示，烏魯木齊市宮頸癌篩查和健康體檢女性宮頸HPV 感染率（16.0%）高于和田地區（10.1%）與喀什地區（9.7%）。分析原因，可能與南疆與北疆的天氣、生活行為方式、經濟收入等有關。

3.2 新疆地區女性宮頸HPV 基因型感染情況

新疆維吾爾自治區地域遼闊，面積約為全國的1/6，HPV 疫苗接種與生產都需要滿足不同地區的要求。本研究對新疆地區對HPV 基因型分布進行了分析，發現感染率最高的基因型別是HPV16，其次為HPV6/11/58/51/52/31/18。目前我國已經批準上市了4 種HPV 疫苗，分別為廈門萬泰公司的HPV16/18 二價疫苗，英國葛蘭素史克公司的HPV16/18 二價疫苗，以及美國默東沙公司的HPV6/11/16/18 四價疫苗和HPV6/11/16/18/31/33/45/52/58 九價疫苗。本研究結果顯示現已上市的4 種HPV 疫苗適合中國新疆地區人群的感染特點，新疆地區大規模接種HPV 疫苗可能有助于降低宮頸癌與癌前病變的發病率。

3.3 本研究的局限性

本研究的局限性：①單純率的Meta 分析的特點，其異質性較大；②民族作為混雜因素，部分研究的民族類型不明確，因此沒有以民族進行亞組分析。

綜上所述，新疆地區健康篩查女性宮頸HPV 感染率低于全國多數地區，而不同地區感染率差別較大，提示應加強高HPV 感染率地區的防控措施。本研究結果可為新疆宮頸癌防控策略的制定及疫苗實施提供依據，但受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。