AhR與Nrf2基因相互作用的分子機制研究進展

劉婷婷，陳 琪，蘇 敏，王 蕾，張莎莎，楊 帆，常福厚，2，3*

(1.內蒙古醫科大學 藥學院,呼和浩特 010000; 2.內蒙古自治區新藥篩選工程研究中心,呼和浩特 010000;3.內蒙古醫科大學新藥安全評價研究中心,呼和浩特 010000)

多環芳烴類(Polycyclic aromatic hydrocarbons, PAHs)是常見的空氣污染物，主要來源于煙草煙霧、煤炭燃燒、汽車尾氣和室內烹調油煙，易在水中、土壤和作物中殘留蓄積，是影響人體健康的大氣顆粒物(Particulate matter, PM)主要的載體成分[1]。苯并[α]芘(Benzo[α]pyrene, BaP)是PAHs中具有代表性的物質，具有致癌、致畸、致突變和干擾內分泌等作用，BaP進入人體后，經細胞微粒體中Ⅰ相代謝酶P450的催化在7，8碳位上形成環氧化物，然后被微粒體環氧化物水解酶水解為二氫二醇，二氫二醇化合物在細胞色素P450催化下，進一步形成7，8-二氫二羥基-9，10-環氧化苯并[α]芘(Benzo[α]pyrene-trans-7, 8-diol-9, 10-epoxide, BPDE)。BPDE分子結構具有親電性碳原子活性基團，可與核酸堿基和蛋白質氨基酸的親核基團共價結合形成加合物，構成癌變的物質基礎，BaP在代謝轉化過程中通過不同途徑對人體產生不良影響[2-3]。多氯代二苯并-對-二噁英(Polychlorinated dibenzo-para-dioxins, PCDDs)是PAHs不完全燃燒產物，廣泛分布于環境中。它們是各種工業過程和廢物焚燒的副產品。毒性最高的PCDD同源物是2，3，7，8-四氯二苯并-對-二噁英(Tetrachlorodibenzo-p-dioxin, TCDD)[4-5]，可以引起皮膚、肝臟以及生殖系統和心血管系統的損害，而且具有潛在的致癌性[6-7]。大量研究表明，PAHs及其不完全燃燒產物在機體內依賴于芳香烴受體(Aryl hydrocarbon receptor, AhR)信號途徑的激活和AhR反應基因的轉錄表達產生毒性[8-9]。由于BaP高度脂溶性的特點，極易透過細胞膜進入細胞質，在細胞質內作為配體與AhR結合，引起AhR蛋白構象改變，使得AhR與芳香烴受體核轉運蛋白(Aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator protein, ARNT)結合進入細胞核內并識別AhR反應基因上游部位的外源性反應元件(Xenobiotic response element, XRE)，并與之結合啟動下游基因的轉錄表達，產生相應的毒性反應。AhR的激活可能上調細胞色素P450(CytochromeP450, CYP450)代謝酶的表達，導致活性氧(Reactive oxygen species, ROS)的大量產生。在生理狀態下，ROS在維持細胞和線粒體信號傳導以及功能中發揮重要的作用，過量的ROS也可以引起組織氧化和細胞損傷，形成炎癥和氧化應激的惡性循環，加劇疾病的發展進程[10]。近年來研究發現，核因子E2-相關因子2(Nuclear factor erythroid 2-related factor 2, Nrf2)在體內的抗氧化應激防御以及維持氧化還原穩態中發揮了重要的作用，其與基因啟動子區域中的抗氧化反應元件(Antioxidant response element, ARE)結合調控一系列內源性抗氧化酶、Ⅱ相解毒酶及藥物轉運泵等相關基因的表達，發揮抗炎、抗氧化、抗細胞凋亡、抗細胞損傷的作用[11]。Nrf2的持續激活會造成癌細胞的生長，成為癌細胞逃避化療藥物攻擊的一個途徑，給癌細胞產生耐藥性提供了條件[12]。

AhR作為一種配體激活的轉錄因子，在連接外源性化學刺激與適應性反應方面發揮重要作用，如解毒、維持機體平衡以及免疫反應等[13]。AhR參與調節物理、化學的外源性刺激引起的體內代謝，同時也在腫瘤形成、胚胎發育畸形及皮膚損傷中發揮作用[13-15]。Nrf2維持細胞內氧化還原平衡，在細胞周期調控和能量代謝等細胞基本生理過程中發揮重要作用。研究表明Nrf2直接調控細胞增殖[16]、調控細胞代謝水平[17]、調節線粒體功能[18]、影響細胞壽命[19]以及參與炎癥反應[20]。當AhR、Nrf2沉默時，導致脂質堆積[21]、氧化損傷[22]及免疫失調[23]，增加致癌易感性[24]。機體受到外源性有毒物質刺激時，AhR與Nrf2參與細胞防御、起到有效排毒以及維持機體內環境平衡的作用。然而AhR、Nrf2過表達時會造成機體的氧化應激、影響脂肪形成、糖原積累和相關耐藥基因的表達，引起脂肪肝等疾病以及對化療藥物產生耐藥性，對惡性腫瘤患者的預后不利。當前研究認為，機體受到外源性異物質刺激時，體內AhR可以有效幫助機體發揮解毒保護的功能，但機體持續接觸外源性異物質，會導致AhR過表達，在機體氧化應激、腫瘤形成與發展方面產生不利影響。Nrf2是發揮機體抗氧化調節作用的關鍵因子，大量研究提示AhR與Nrf2之間可能存在復雜的作用機制，因此本文對AhR、Nrf2及其相互作用的分子機制進行系統綜述。

1 AhR簡介

1.1 AhR蛋白結構特征

AhR是一種配體激活的轉錄因子，屬于堿性螺旋-環-螺旋(Basic helix-loop-helix, bHLH)的Per-ARNT-Sim同源(Per-ARNT-Simhomolo-gydomain, PAS)家族的轉錄因子。AhR蛋白有3個功能結構域：bHLH結構域，PAS結構域和1個富含谷氨酸的結構域。bHLH結構域位于AhR蛋白的N-末端，包含用于核質穿梭的核定位序列(Nuclear localization sequence, NLS)和核輸出信號(Nuclear export signal, NES)，輔助AhR結合到靶基因的啟動子區域和蛋白質二聚化。NLS上有三個蛋白激酶C(Protein kinase C, PKC)的磷酸化序列：S12、T22、S36，其中S12和S36的磷酸化，負調控AhR的入核行為，并影響AhR與DNA的結合能力；NES附近殘基的磷酸化，可調節AhR在細胞中的定位。PAS結構域由兩個不完整的重復序列PAS-A和PAS-B組成，可以增強AhR與ARNT異源二聚體的穩定性，并且PAS-B部分與配體結合結構域(Ligand binding domain, LBD)重疊。C-末端區域是一個富含谷氨酸的結構域, 發揮募集、轉錄激活的作用[25]。AhR基本結構(見圖1)。

圖1 AhR結構示意圖Fig.1 AhR structure diagram

1.2 AhR信號通路

AhR在胞漿內與多個信號蛋白相互作用，多種調控機制影響細胞信號傳導，包括：ARNT、熱休克蛋白(Heat Shock Proteins 90, HSP90)、乙型肝炎病毒X相關蛋白(Hepatitis B virus X protein-associated protein 2, XAP2)、p23、一些蛋白激酶及磷酸激酶和共激活因子等。AhR還與激素受體、低氧、炎癥相關的轉錄因子和視網膜母細胞瘤腫瘤抑制蛋白(Retinoblastoma tumor suppressor protein family, Rb)介導的信號通路有相互作用[26-27]。在沒有外源性配體的情況下，AhR與HSP90、XAP2、p23在細胞質形成復合物，保持未激活狀態[28]。HSP90是一種維持AhR配體結合構象的伴侶蛋白，使AhR維持在一種非活化的、可結合配體的狀態，起穩定AhR構象及抑制AhR與ARNT二聚化的作用。HSP90與AhR的bHLH區域和PAS-B區域相互作用，導致AhR核定位序列隱藏，不能入核。當前研究表明，配體(BaP)與AhR結合后，對機體主要產生兩大方面影響：(1)經典的AhR-XRE信號通路被激活；(2)對其它信號通路中細胞因子的影響，體現為無XRE調控的非經典信號通路相互作用。經典的AhR-XRE信號通路，配體與AhR在細胞質中結合后，使得AhR構象變化，HSP90等從復合物解離，暴露N末端NLS，AhR與ARNT在細胞漿形成復合物轉運至核內與XRE結合，調節下游基因CYP1A1(Cytochrome P450 Family-1Subfamily-A Polypeptide-1)，CYP1A2(Cytochrome P450 Family-1Subfamily-A Polypeptide-2)，CYP1B1(CytochromeP450 Family-1Subfamily-B Polypeptide-1)等基因的表達[29-30]；也有研究認為當AhR激活后，AhR移位進入細胞核，AhR-配體-ARNT形成的復合物與XRE結合激活CYP代謝酶的表達[31-33]。由于AhR功能的復雜多樣性，所以關于AhR-ARNT結合方式仍然存在分歧，有待相關實驗驗證。無XRE調控的非經典信號通路,主要從以下幾個方面來體現[34]：(1)通過影響細胞周期、凋亡、細胞接觸性抑制相互作用等生理過程, 改變細胞的存活和增殖; (2)核因子-κB(nuclear factor-k-gene binding, NF-κB)與AhR之間的交互作用促進AhR信號傳導, 誘導CYP1A1等基因表達;(3)通過AhR-雌激素受體(estrogen receptor, ER)信號通路直接或間接地干擾基因轉錄，影響正常的內分泌活動，導致雌激素依賴性疾病的發生。AhR作為一種配體激活的轉錄因子，在所有組織中都有表達，尤其在肝臟、脂肪組織和支氣管上皮細胞中高表達。有研究表明，在惡性腫瘤中，芳香烴受體呈現高表達，并且參與了腫瘤細胞的多個生理過程，其通過與其他蛋白相互作用，調控一系列與腫瘤代謝相關的基因表達和信號通路，從而影響腫瘤的發生發展進程[35]。

2 Nrf2簡介

2.1 Nrf2蛋白結構特征

Nrf2屬于Cap-N-Color(CNC)轉錄因子家族成員，調節細胞內抗氧化應激反應的關鍵轉錄因子，能夠激活內源性抗氧化應答。Nrf2蛋白在機體多種組織內均有表達，且該蛋白分子包含Neh1～Neh7的7個結構域[36]：(1)Neh1區域具有與DNA結合的功能；(2)Neh3、Neh4和Neh5與共激活因子結合，為Nrf2反式激活結構域；(3)Neh2、Neh6和Neh7均能調節Nrf2的穩定性，Neh2含有2個細胞質蛋白Kelch樣環氧氯丙烷相關蛋白-1(Kelch-like ECH-Associated protein 1, Keap1)的結合位點，從而負調控Nrf2轉錄活性。Nrf2基本結構(見圖2)。

圖2 Nrf2結構示意圖Fig.2 Nrf2 structure diagram

2.2 Nrf2信號通路

Nrf2是調控細胞產生氧化應激反應的經典轉錄因子，誘導其下游產生一系列細胞保護蛋白, 維持細胞內環境穩態, 起到預防疾病發生的作用。在生理情況下，Nrf2被結合伴侶Keap1錨定在細胞質中， Keap1是依賴性泛素化連接酶E3蛋白(Cullin3, Cul3)復合物的底物，能夠促使Nrf2發生泛素化且被蛋白酶體快速降解。當細胞受到ROS或親電體的攻擊時，細胞電位差發生變化，Keap1作為傳感器感知，并產生信號失去與Nrf2相互作用活性，未被泛素化的Nrf2從Keap1中解離且快速轉位進入細胞核[33,37]。先與small Maf轉錄因子(Small Maf transcription factors, sMafs)蛋白形成異二聚體，再與ARE結合。活化的Nrf2與ARE結合時，還需與其他蛋白如JunD、cJun、轉錄激活因子4(Recombinant Activating Transcription Factor 4, ATF4)等形成異二聚體[38-39],且需要協同轉錄因子參與才能激活過氧化氫酶(Catalase, CAT)、超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase, SOD)、醌氧化還原酶1(NAD(P)H: quinone oxidoreductase-1, NQO1)、血紅素氧化酶1(Heme oxygenase-1, HO-1)、UDP-葡萄糖醛酸基轉移酶(UDP-glucuronosyltransferase, UGT)、谷胱甘肽-S-轉移酶(Glutathione S-transferase, GST)等下游基因的轉錄[40]。目前已經鑒定出超過250個Nrf2靶基因，參與了多種細胞過程，例如：氧化還原調節、Ⅰ-Ⅲ相藥物/異生物質代謝、蛋白質穩態、DNA修復、碳水化合物和脂質代謝、鐵穩態、轉錄調節和線粒體功能等生物過程。盡管Nrf2通過其轉錄靶點直接調節許多細胞反應，但其也可通過與其他主要信號級聯通路的串擾來調節細胞功能。這些通路對應激反應至關重要，包括Notch1、AhR、NF-κB、細胞腫瘤抗原p53、AMP依賴的蛋白激酶(Adenosine 5’-monophosphate (AMP)-activated protein kinase, AMPK)、磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B(Phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase/protein kinase B, PI3K-AKT)和雷帕霉素蛋白(Mammalian target of rapamycin, mTOR)，突顯了Nrf2在維持機體生理狀態中起到關鍵作用。

Nrf2是調控細胞氧化應激的重要轉錄因子，同時也是維持細胞內氧化還原穩態的中樞調節者，Nrf2通過誘導調控一系列抗氧化蛋白的組成型和誘導型表達，可以減輕ROS和親電體引起的細胞損傷，使細胞處于穩定狀態，維持機體氧化還原動態平衡[41]。研究表明[42]，Nrf2調控自噬基因的表達，如p62，SQSTM1基因。自噬通常是去除功能失調的細胞內成分所必需的過程，但在處理應激的細胞中，自噬的速率和程度都會增加，這與Nrf2的誘導相一致。 此外，Nrf2與NF-κB信號通路具有拮抗作用，共同維持內環境的相對穩定[43]。在心肌細胞中，敲除Nrf2會加速缺血損傷后的心力衰竭[44]。針對皮膚、骨骼和角膜，Nrf2在傷口愈合中也有一定作用[45]。Nrf2信號通路的下調已被報道在心血管疾病如衰老、糖尿病、高血壓和慢性炎癥的風險增加。還有研究表明：與非腫瘤組織相比，腫瘤組織中Nrf2的表達水平明顯增高。細胞內產生的過量ROS使得Nrf2過表達，導致結腸組織發生炎性反應，進而促進相關腫瘤的發生[46]。腫瘤細胞系或者腫瘤組織通過Keap1突變或基因雜合性丟失，上調Nrf2蛋白水平及其下游基因的轉錄，會促進腫瘤細胞的生長[47]。此外，還有研究表明Nrf2的過表達能夠誘導腫瘤細胞產生化學耐藥性從而導致腫瘤細胞的生長[48]。隨著對Nrf2研究的逐漸深入，越來越多的證據表明，Nrf2在發揮積極作用的同時與腫瘤的形成以及耐藥性的產生密不可分[49]。Nrf2能夠促進腫瘤細胞產生耐藥性，抑制Nrf2/ARE通路已成為腫瘤耐藥性研究的熱點問題[50]。

3 AhR與Nrf2信號通路的相互作用

3.1 AhR/Nrf2在毒性和解毒方面的相互作用

AhR/Nrf2信號通路之間的緊密耦合可能大大降低CYP代謝酶生成的有毒中間體和ROS所帶來的風險。有文獻報道[51]通過AhR/Nrf2/NQO1通路能夠有效抑制NLRP3炎性小體激活，改善小鼠結腸炎。Bose等人指出[52]當AhR、CYP1B1和Keap1的表達下調，隨后保護性Nrf2、HO-1、NQO1和GSTA1表達增強，從而揭示通過AhR/CYP1B1/Nrf2/Keap1途徑抑制肝癌發生的化療潛力。大氣污染中的PM導致組織氧化應激，引起心血管疾病、動脈粥樣硬化等疾病以及加速皮膚老化，導致皮膚炎癥和癌變。PM誘導的氧化應激可以上調Ⅰ期和Ⅱ期代謝酶的表達，這種上調是依賴AhR和Nrf2共同調節的，從而使機體得到較大程度的緩解[53]；也可以通過調控AhR/CYP1A1/ROS通路激活Nrf2/HO-1[54-55]。Yoko等人研究發現[56]通過AhR-Nrf2通路可以有效抑制角質形成保持皮膚的動態平衡，抵抗氧化應激和減緩皮膚老化。還有研究發現，Nrf2通路被激活，能夠保護心功能，減少梗死面積，減少氧化應激和炎癥反應，AhR也參與了保護作用，形成一種長期的保護機制[57]。關于AhR與Nrf2之間復雜的作用機制以及對疾病基因的影響還需深入研究，通過干擾AhR-ARNT-XRE、Keap1-Nrf2-ARE信號通路，以期為抗氧化治療提供新思路，為惡性腫瘤基因治療研究提供了一個重要策略，為防治多種疾病提供重要的參考[58]。

3.2 Nrf2-ARE對AhR信號在脂肪代謝中的相互作用

AhR可以通過多種途徑調控Nrf2以及下游基因的表達，使細胞維持正常生理活性，Nrf2也可以調控AhR及其代謝酶的表達進而影響脂肪分化。脂肪形成在多種疾病(例如肥胖癥、糖尿病、癌癥和心血管疾病)和脂肪營養不良中起著關鍵作用。AhR在參與CYP代謝酶調節的同時還對發育、凋亡、生長和脂肪生成等生物過程造成一定影響[59]，通過影響在脂肪合成中起重要作用的過氧化物酶體增殖激活的受體2(Peroxisome proliferator actived receptor2, PPAR2)對脂肪的分化起負向調節作用。Shimba等[60]通過實驗證明TCDD處理AhR基因敲除小鼠的胚胎成纖維細胞(Mouse embryonic fibroblast, MEF)，有效抑制了3T3-L1前脂肪細胞向脂肪細胞的轉化，AhR影響脂肪分化獨立于XRE。Alexander等[61]報道，AhR是甘油三酯合成的抑制劑，是脂肪細胞分化的早期調節劑，AhR基因敲除小鼠表現出短暫性脂肪肝[62]。Nrf2也會參與脂肪分化的調控過程并通過調節AhR以及下游靶基因CYP代謝酶的表達來影響脂肪分化。Shin等人研究表明[63]沉默Nrf2會加速脂肪細胞的分化，而Keap1的破壞會延遲該過程，表明Nrf2負反饋調節脂肪形成。并且AhR組成型表達受Nrf2基因型影響，Nrf2直接與AhR啟動子230 bp區域的ARE結合，由于AhR負向調控脂肪細胞的分化，因此Nrf2可能通過與AhR相互作用來抑制脂肪的形成。Miao等人通過實驗證明[64]，正常情況下，Nrf2的激活使AhR的mRNA表達量增加，同時誘導下游基因CYP代謝酶的表達。但當Nrf2基因敲除后，AhR以及下游靶基因無明顯變化。即AhR基因的轉錄直接受Nrf2的影響，通過Nrf2與AhR的相互作用來抑制脂肪的形成。由以上研究結果可知，Nrf2通過直接調控AhR以及下游靶基因的表達來影響脂肪分化。

3.3 AhR對Nrf2信號通路的調控

3.3.1 AhR直接調控Nrf2的表達

在肝腫瘤細胞內AhR可直接調控Nrf2的表達，TCDD與AhR結合后，誘導Nrf2的表達[65]。Guo等研究表明[66]：下調AhR后可降低BaP誘導的Nrf2表達。Miao等[64]也證實AhR直接調控Nrf2基因的轉錄，使用siRNA沉默AhR結果顯示TCDD對Nrf2 mRNA的誘導顯著下調，Nrf2的表達不僅受AhR的直接調控，還通過位于其啟動子近端區域的ARE樣反應元件調節其自身表達，進而導致Nrf2持續不斷的核積累和對其靶基因的持久誘導[67]。Mitoma[68]等人當沉默AhR后，Nrf2核易位明顯減弱，對Nrf2-NQO1信號通路產生影響。當AhR配體激活AhR后，機體代謝異常激活Nrf2信號通路，使機體免受有毒物質所造成的損傷。

3.3.2 內環境的改變間接激活Nrf2的表達

以往研究表明：AhR-ARNT-XRE信號通路和Keap1-Nrf2-ARE信號通路未發現明顯的相互作用。當前研究顯示外源性物質(BaP)可激活上述兩個通路，并且兩條通路之間可能存在相互作用[6]。BaP與AhR結合后，激活AhR-ARNT-XREs信號傳導途徑，誘導代謝酶基因的轉錄表達。代謝產生的活性產物使細胞發生氧化應激(Oxidative Stress, OS)，導致中性粒細胞炎性浸潤，蛋白酶分泌增加，產生大量的ROS，進而激活抗氧化通路，使得Nrf2與Keap1解離并轉移到細胞核， Nrf2與相關基因的ARE結合以增強細胞抗氧化能力，減少活性自由基的損傷[69]。代謝過程中產生的ROS對于AhR調控Nrf2表達起到至關重要的作用，Christoph等人指出[70],環境中的PAHs及其不完全燃燒的產物，在機體內先與AhR結合后，激活了AhR信號通路，進而激活CYP1A1的表達后產生的ROS間接激活Nrf2的表達，外源性有毒物質誘導Nrf2的表達、核遷移和Nrf2蛋白的表達在動力學上遲于AhR[67]。Nebert等研究表明TCDD誘導線粒體ROS的產生依賴于AhR[71]。因此，TCDD可能通過激活AhR過程中產生ROS進而激活抗氧化反應元件Nrf2/ARE通路，使得NQO1表達上調。產生一系列抗氧化反應，使機體免受氧化反應損傷，啟動細胞的自我保護機制[72]。

3.3.3 AhR通過下游通路間接激活Nrf2

絲裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activated protein kinase, MAPK)、PKC和PI3K等經典信號通路作為AhR-ARNT-XRE下游通路并且參與Nrf2-Keap1的調節[73-75]。通過分析氨基酸序列發現Nrf2的反式激活結構域含有MAPK蛋白磷酸位點[76]。Levy等人發現JNK磷酸化的Nrf2能增加人支氣管上皮細胞Nrf2信號通路靶基因的表達[77]；Wei等人證明PKC信號通路能夠使得Nrf2與Keap1解離，通過干擾PKC通路可以降低Nrf2下游基因的表達水平[75]。Kay等人[78]通過使用RNAi技術以及PKC、c-Jun氨基末端激酶(C-Jun N-terminal kinase, JNK)和p38絲裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen-activated protein kinase, p38MAPK)基因的抑制劑，結果顯示抑制PKC、JNK、p38等基因的表達減少了Nrf2的核轉運、降低ARE的活性，抑制了Nrf2基因的表達。AhR-ARNT-XRE與Keap1-Nrf2-ARE信號通路及其相互作用(見圖3)。

圖3 AhR、Nrf2以及AhR/Nrf2的分子機制示意圖Fig.3 Schematic diagram of molecular mechanism of AhR, Nrf2, and AhR/Nrf2

4 討 論

綜上所述，在沒有多環芳烴化合物BaP配體存在下，大部分AhR與HSP90、XAP2、p23在細胞漿形成復合物，保持未激活狀態；當機體受到BaP刺激后，AhR被激活，與ARNT在細胞漿形成復合物轉運至核內與XRE結合激活CYP代謝酶的表達。在生理狀態下，Nrf2被結合伴侶Keap1錨定在細胞漿中并促進Nrf2泛素化；當細胞受到ROS或親電體的攻擊時，Nrf2與Keap1解離，快速轉位進入細胞核且與ARE結合，促進下游基因的轉錄與表達。AhR與Nrf2信號通路存在交互作用：(1)AhR直接激活Nrf2的表達；(2)通過代謝過程中產生的ROS激活Nrf2抗氧化通路；(3)AhR通過下游PKC、MAPK、PI3K等信號通路可以影響Nrf2抗氧化通路；(4)Nrf2可以通過調節AhR以及下游靶基因CYP代謝酶的表達來影響脂肪分化。

普遍表達于多種細胞的轉錄因子AhR、Nrf2介導的細胞解毒及抗氧化機制在對抗各種環境應激和內源性應激中發揮重要作用，是參與腫瘤預防及形成、腫瘤耐藥、神經和血管保護的重要效應分子。雖然AhR在腫瘤發生發展中的作用已經取得了一定的研究成果，但其具體的致癌機制仍然存在較多疑問，有待于進一步的研究加以解釋。Nrf2傳統上是一種腫瘤抑制因子，是抵抗內源性和外源性氧化損傷的主要細胞防御機制，然而，Nrf2過度激活創造了一個有利于正常細胞和腫瘤細胞生長的環境，保護它們免受氧化應激、化療藥物和放射治療的影響[79]。由于Nrf2在腫瘤的發生發展過程中具有兩面性[80]，進一步拓展蛋白質組學和代謝組學的分析也是研究Nrf2調控細胞增殖的有效策略，為癌癥的治療和預后以及靶向藥物的使用提供了新的切入點。此外，Nrf2誘導腫瘤耐藥的機制尚未完全闡明，有待進一步探索，以便更有針對性地抑制Nrf2在耐藥腫瘤組織中的高表達[81]。因此，我們應深入研究AhR-Nrf2相互作用的分子機制，為進一步研究有毒物質在分子水平上解毒抗氧化的機制奠定基礎。