血清自噬相關蛋白P62在急性胰腺炎患者中的表達及與預后的關系研究

白經緯

【摘要】 目的：探究血清自噬蛋白P62在急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）患者中的表達及與預后的關系。方法：選擇2018年1月-2021年1月于佳木斯市中心醫院接受治療的60例AP患者為研究對象，將其分為輕度AP組（n=32）和重度AP組（n=28），對比兩組患者入院時C反應蛋白（CRP）、P62和APACHE-Ⅱ評分差異。將60例患者按照臨床結局分組，存活且無器官衰竭等嚴重并發癥患者設為預后良好組（n=41），死亡或出現器官衰竭患者設為預后不良組（n=19），對比兩組入院時CRP、P62和APACHE-Ⅱ評分差異，Pearson相關性分析探究P62與APACHE-Ⅱ評分相關性，繪制P62對AP不良結局的ROC曲線圖。結果：輕度AP組CRP、P62以及APACHE-Ⅱ評分均明顯低于重度AP組，預后不良組CRP、P62以及APACHE-Ⅱ評分均明顯高于預后良好組（P<0.05）;Pearson相關性分析顯示P62水平與CRP、APACHE-Ⅱ評分均呈現明顯的正相關性（r=0.933 1、0.950 0，P<0.000 1）;ROC曲線繪制顯示P62對AP不良結局評估AUC為0.957 0[95%CI（0.893 9，1.000 0），P<0.000 1]。結論：血清自噬相關蛋白P62與AP患者的病情及預后存在密切關聯，可以考慮將P62作為評估AP患者病情及預后的實驗室指標應用于臨床推廣。

【關鍵詞】 自噬相關蛋白 P62 急性胰腺炎

Expression of Serum Autophagy Associated Protein P62 in Patients with Acute Pancreatitis and Its Relationship with Prognosis/BAI Jingwei. //Medical Innovation of China， 2022， 19（04）： -153

[Abstract] Objective： To explore the expression of serum autophagy protein P62 in patients with acute pancreatitis （AP） and its relationship with prognosis. Method： A total of 60 patients with AP who were treated in Jiamusi Central Hospital from January 2018 to January 2021 were selected and divided into mild AP group （n=32） and severe AP group （n=28）. The differences of C-reactive protein （CRP）， P62 and APACHE-Ⅱ scores between the two groups were compared. 60 patients were grouped according to clinical outcomes. Patients who survived without severe complications such as organ failure were set as the good prognosis group （n=41）， and patients who died or had organ failure were set as the poor prognosis group （n=19）. The differences of CRP， P62 and APACHE-Ⅱ scores between the two groups at admission were compared， the correlation between P62 and APACHE-Ⅱ scores score was explored by Pearson correlation analysis， and the ROC curve of P62 on evaluation of the adverse outcome of AP was drawn. Result： The levels of CRP， P62 and APACHE-Ⅱ scores in mild AP group were significantly lower than those in severe AP group， the levels of CRP， P62 and APACHE-Ⅱ scores in poor prognosis group were significantly higher than those in good prognosis group （P<0.05）; Pearson correlation analysis showed that P62 level was positively correlated with CRP and APACHE-Ⅱ scores （r=0.933 1， 0.950 0， P<0.000 1）; ROC curve showed that AUC of P62 for evaluation of adverse outcomes of AP was 0.957 0 [95%CI （0.893 9， 1.000 0）， P<0.000 1]. Conclusion： P62 is closely related to the condition and prognosis of AP patients， so it can be considered as a laboratory index to evaluate the condition and prognosis of AP patients.

[Key words] Autophagy related protein P62 Acute pancreatitis

First-author’s address： Jiamusi Central Hospital， Heilongjiang Province， Jiamusi 154002， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.04.035

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是臨床上較為常見的急腹癥之一[1]，是指在各類因素的作用下，導致胰酶在胰腺內被激活，進而對胰腺組織進行自身消化，導致胰腺發生水腫、出血甚至壞死等炎癥癥狀的一類疾病[2-3]。AP的臨床癥狀包括腹痛、惡心、嘔吐、發熱、血胰酶升高等[4]，AP患者病情輕重不等，輕者以胰腺水腫為主要癥狀，病情多呈自限性，一般3～5 d后可恢復，預后較好，重度AP患者可發生出血、壞死等癥狀，常伴全身炎癥反應或局部并發癥（感染性壞死、假性囊腫等），部分患者胰腺周邊臟器受累，會發生多器官功能障礙綜合征[5-6]。雖然重度AP僅占全部AP的10%～25%，但由于重度AP起病急、發展快，其病死率高達20%～30%[7]。近些年隨著我國診療技術的進步，AP的總病死率有下降趨勢，一般重度AP病死率可控制在10%～20%[8]。及早準確對病情的評估是后續治療開展的關鍵，也是改善患者預后、降低患者死亡率的重要手段，當前AP病情的評估多依賴于各類量表評分，此類方式雖然較為直觀，但應用周期長，對患者配合度要求較高，且難以實現病情動態、快速、早期的評估[9-10]，因而尋找一類能夠準確反映AP病程及預后的生物學指標尤為重要。近些年隨著臨床上對AP研究的深入，胰蛋白酶原的病理性激活以及后續的胰腺組織自我消化性損傷已成為AP重要發病機制[11]，研究指出，胰蛋白酶原的異常激活以及其酶原顆粒的形態變化同自噬活性有密切關聯，自噬受損已成為公認的AP中突出的病理事件[12]。本研究擬通過將60例AP患者納入研究，并將其分別按照病情和預后進行分組后對照分析的方式，探究血清自噬相關蛋白P62在AP中的表達與預后關聯，以期為AP的診療提供新的思路和方向。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年1月-2021年1月于佳木斯市中心醫院接受治療的60例AP患者為研究對象，其中男41例，女19例;年齡33～59歲，平均（46.32±3.65）歲。納入標準：（1）所有入組對象均符合《急性胰腺炎診治指南（2014）》中AP的診斷標準[13];（2）意識清晰能夠配合調研;（3）起病時間≤24 h;（4）均為首次發病患者。排除標準：（1）合并精神障礙者;（2）合并惡性腫瘤者;（3）近1個月內實施外科手術者;（4）合并全身性炎癥患者;（5）妊娠期及哺乳期女性;（6）藥物或酒精依賴者。調研經醫院倫理學會批準實施;患者及其家屬對本次調研過程、方法、原理知曉并簽署知情同意書。

1.2 方法 采集入組60例AP患者的空腹靜脈血樣，離心機3 000 r/min離心5 min后留血清備用，置于-80 ℃條件下保存，待樣本采集完畢后統一采用酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測患者血清P62及CRP水平。將入組的60例AP患者分為輕度AP組（32例）和重度AP組（28例），輕度AP標準：患者出現AP典型臨床癥狀和生化改變，但并未出現器官功能障礙或局部并發癥，應用液體補充治療效果較好，且Ranson評分<3分;重度AP標準：具備AP典型癥狀和生化改變，同時發生局部并發癥或器官衰竭，Ranson評分≥3分[14]，對比兩組自噬受體蛋白P62、C反應蛋白（CRP）以及急性生理與慢性健康評分（APACHE-Ⅱ）差異。將60例患者按照臨床結局分組，存活且無器官衰竭等嚴重并發癥患者設為預后良好組（n=41），死亡或出現器官衰竭患者設為預后不良組（n=19），對比兩組P62、CRP以及APACHE-Ⅱ評分差異。APACHE-Ⅱ量表由急性生理學評分（APS）、年齡及慢性健康狀況評分（CPS）三個維度組成，其中APS有12項指標，在臨床上應用較廣，主要用于對ICU患者病情評估及病死率預測方面，量表理論最高分為71分，得分越高表示受試者病情越嚴重[15]。

1.4 統計學處理 選擇SPSS 22.0統計軟件對研究采集數據開展分析，其中計量資料采用（x±s）的方式表示，開展正態分布以及方差齊性檢驗，對滿足正態分布或方差齊性的數據組間差異使用t檢驗，方差不齊數據應用非參數檢驗中的Mann-Whitney U檢驗進行統計推斷，對組間的計數資料差異性使用字2檢驗，相關性分析采用Pearson相關性分析，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同病情患者P62、CRP及APACHE-Ⅱ評分差異比較 輕度AP組患者的血清P62、CRP水平以及APACHE-Ⅱ評分均明顯低于重度AP組患者，組間比較差異均有統計學意義（P<0.05），見表1。

2.2 不同預后患者P62、CRP及APACHE-Ⅱ評分差異比較 預后良好組AP患者的血清P62、CRP水平以及APACHE-Ⅱ評分均明顯低于預后不良組AP患者，組間比較差異均有統計學意義（P<0.05），見表2。

2.3 血清P62與CRP、APACHE-Ⅱ評分相關性分析 Pearson相關性分析發現，AP患者血清P62水平與CRP水平、APACHE-Ⅱ評分均呈現正相關性（r=0.933 1、0.950 0，P<0.000 1），見圖1。

2.4 血清P62對AP預后不良預測價值分析 以3.0 ng/L為截斷點，繪制血清P62對AP患者預后不良的預測ROC曲線，計算可得其AUC為0.957 0[95%CI（0.893 9，1.000 0），P<0.000 1]，見圖2。

3 討論

隨著近些年我國居民飲食結構的調整及生活方式的改變，AP的發病率有逐年遞增趨勢[16]，在人群中發病率達到約5～80/10萬[17]。目前AP的發病機制尚不清楚，已有的研究證實過多飲酒、膽結石、胰腺外傷、高鈣血癥、藥物過敏等均可誘發AP的出現[18]。輕度AP患者一般病程呈自限性，常規治療1周后可恢復正常，重癥AP患者則需要加大干預力度，防止器官功能衰竭或局部并發癥等事件的出現[19]。隨著近些年診療技術的進步，AP的病死率有下降趨勢，但準確的診斷和及時的干預仍是加快AP患者轉歸，改善其預后的重要手段。

本研究通過將60例AP患者納入研究并分別按照病情及預后差異進行分組比較的方式，就自噬相關蛋白P62在AP患者中的表達與預后關系進行了探究，結果顯示，將患者按照不同病情進行分組對比，重癥AP組患者的血清P62、CRP水平以及APACHE-Ⅱ評分均明顯高于輕度AP組患者，預后不良組AP患者的血清P62、CRP水平以及APACHE-Ⅱ評分均明顯高于預后良好組AP患者，提示P62同AP患者的病情及預后具有一定的關聯性。王兵兵等[20]通過動物實驗的方式，就自噬進程對AP小鼠的影響進行了分析，結果顯示，與模型AP組小鼠相比，應用自噬消退素D1組小鼠自噬通路被明顯修復，自噬進程對小鼠細胞影響明顯減輕，血清P62、自噬相關蛋白微管相關蛋白輕鏈3-II（LC3-II）水平出現明顯降低，認為P62可以作為代表蛋白，用以標記AP小鼠的自噬進程嚴重程度。張國英等[21]也通過動物實驗發現，使用不同濃度的Bafiomycin A1誘導小鼠AP模型，結果顯示，高劑量Bafiomycin A1誘導組小鼠的血清P62和自噬相關蛋白微管相關蛋白輕鏈3（LC3）水平明顯的低于低劑量Bafiomycin A1誘導組小鼠，認為Bafiomycin A1能夠抑制AP小鼠胰腺組織的自噬水平，進而起到較好的胰腺保護作用。本研究認為，自噬進程與AP病情之間的相關性已經得到較多的臨床研究證實，其機制可能與AP能夠激活多種應激因素，同時在AP早期胰腺腺泡細胞內的自噬空泡或自噬小體內含有的胰蛋白酶原顆粒會主動釋放，對胰腺細胞產生破壞有關。P62作為自噬相關蛋白，其水平可以昭示機體自噬進程的嚴重程度，因而P62水平的高下與AP患者的病情和預后存在密切的相關性。

本研究通過相關性分析，探究了血清P62水平與CRP、APACHE-Ⅱ評分的相關性，結果顯示血清P62水平與CRP、APACHE-Ⅱ評分均呈現明顯的正相關性。張乃等[22]的研究結果顯示，血清CRP水平與AP患者的器官功能衰竭存在密切關聯，以CRP=0.24 mg/L為臨界值計算顯示，CRP對AP出現器官功能衰竭的敏感度、特異度和準確度分別為78.43%、80.61%和79.50%。王冠等[23]的研究則指出，AP患者血清中CRP相比正常個體呈現異常高表達，且CRP水平與AP患者病情密切相關，血清CRP與血清PCT、TNF-α均為正相關。田阿各等[24]的研究則通過對101例AP患者臨床開展分析指出，APACHE-Ⅱ評分是影響AP患者死亡結局的重要危險因素。而本研究中P62與CRP、APACHE-Ⅱ評分的相關性則說明了P62同AP患者病情及預后相關的科學性，最后自噬蛋白P62對AP患者不良預后的ROC曲線則進一步印證了該觀點。

綜上所述，血清自噬相關蛋白P62與AP患者的病情及預后存在密切關聯，可以考慮將P62作為評估AP患者病情及預后的實驗室指標應用于臨床推廣。

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（收稿日期：2021-03-05） （本文編輯：占匯娟）