痣樣基底細胞癌綜合征伴先天性左眼缺失1例

陳美余 陶識丞 陳國生 唐弈遙 麥華明

廣西醫科大學口腔醫學院/附屬口腔醫院，廣西口腔頜面修復與重建研究自治區級重點實驗室，廣西顱頜面畸形臨床醫學研究中心，南寧530021

痣樣基底細胞癌綜合征（nevoid basal cell carcinoma syndrome，NBCCS）具有幾乎完全外顯率和多種臨床表現，其相關癥狀多達100余種，主要表現為先天發育異常和對某些腫瘤易感[1]，這些因素都導致了診斷和治療的難度，大大增加了該病的發病率。NBCCS可伴發的眼異常包括先天性白內障、斜視等，但最為嚴重的綜合征伴無眼畸形病例卻寥寥無幾。本文報道1例NBCCS伴先天性左眼缺失的病例，并結合相關文獻探討以進一步了解該綜合征。

1 病例報告

患者男性，9歲，2019年7月因外院檢查發現頜骨腫物2月收入院。患者家屬述患兒因口內多顆牙不齊，替牙異常，2月前于外院就診后行曲面斷層片檢查發現上下頜骨腫物，為行進一步治療轉診至廣西醫科大學附屬口腔醫院就診。

既往史：2016年7月21日在廣西醫科大學第一附屬醫院眼科全身麻醉下行“左眼眶內腫物摘除+結膜囊成形術”，術后病理提示眼眶及深部腫物為纖維結締組織及脂肪組織，未見眼球組織，術前CT影像及術后病理結果見圖1；住院期間于2016年7月27日再次全身麻醉下行“左眼義眼座植入+眼窩再造術+異體鞏膜移植術+瞼裂縫合術”，術后診斷為“左眼先天性眼球缺如”“左眼先天性眼眶凹陷”，否認高血壓、心臟病、糖尿病等系統性疾病，否認傳染病病史，否認輸血史，否認食物藥物過敏史，常規預防接種史。

圖1 眼科手術前CT影像及術后病理檢查結果Fig 1 CT image before ophthalmic surgery and post-operation pathological finding

家族史：家族遺傳史不詳。

專科檢查：患者面容異于常人，頭像照見圖2，左眼缺失，眶距稍寬，額骨和顳頂骨較突出。雙側面部不對稱，右面頰部鼻翼旁較左側膨隆，面部及唇部無麻木等感覺異常。雙側顳下頜關節活動度一致，關節區無壓痛，開口型開口度正常。面部皮膚多個棕黑色痣（圖3），表面無毛且光滑，未突出于皮膚表面，直徑約0.5～3 mm。口內檢查（圖4）示：黏膜無明顯異常，舌活動無異常；混合牙列，萌出恒牙：16、15、14、11、21、21、26、31、32、36、41、42、43、46；在位乳牙：52、53、64、65、73、75；口內牙多顆齲壞，雙側頜下及頸部未及腫大淋巴結，無聽力異常。右手拇指畸形，關節缺如，無法彎曲，雙側手掌均可見多個針刺樣小凹陷（圖5）。

圖2 患兒頭像照片Fig 2 Profilepictureof thepatient

圖3 面部皮膚多個棕黑色痣Fig 3 Multiplebrown-black moles on facial skin

圖4 患者口內照Fig 4 Intraoral photographs of the patient

圖5 右手拇指及右手掌Fig 5 Right thumb and left palm

輔助檢查：錐形束CT（cone beam CT，CBCT）檢查（圖6）示上下頜骨多處囊性低密度影，界限清，考慮多發性頜骨囊腫，上頜累及右側上頜竇，下頜累及體部，未波及升支，12、22缺失，13、33埋伏阻生；頭顱CT平掃和胸部正位片（圖7）示兩側大腦半球、小腦及腦干實質未見異常密度鈣化灶，顱骨骨質結構完整，未見明顯異常，胸肋胸骨未發現肋分叉、脊柱側彎等異常。

圖6 錐形束CT檢查Fig 6 Cone beam CT examination

圖7 頭顱CT和胸部正位片Fig 7 CT of the skull and chest radiograph

基因學檢測：按標準采血流程，采集患者外周靜脈血5 mL，抗凝管儲存，冰凍保存，送浙江安諾優達生物科技有限公司行外顯子組高通量測序，結果顯示患者的PTCH1基因23號外顯子第3 944個核苷酸（從DNA編碼起始位點ATG算起）發生C＞T雜合突變（c.C3944T），導致編碼的第1 315個氨基酸發生p.P1315L改變，由P（脯氨酸）變成L（亮氨酸），基因組瀏覽器——可視化軟件Integrative Genomics Viewer（IGV）突變結果圖見圖8。

圖8 截自IGV突變結果圖Fig 8 Mutation result from the IGV

診斷：NBCCS。

治療經過：1）口腔外科手術治療——小囊腫手術單純刮治術，大囊腫一期開窗減壓術，二期刮治術，術中照見圖9；術后病理（圖10）確診多發性牙源性角化囊腫（odontogenic keratocyst，OKC）；2）術后1年復診時發現上頜引流不暢，管道堵塞，管上段大量角化物，收治入院擬行二次手術，行頜骨囊腫刮治術，術后CBCT示與首次術前CBCT相比，左下后牙區及右下后牙區頜骨囊腔基本消失，下頜頦部囊腔新骨進一步形成，囊腔較前縮小，上頜骨囊腔邊緣新骨形成效果較差，各時期CBCT影像見圖11。

圖9 術中照Fig 9 Intraoperative photograph

圖10 術后病理切片 蘇木素-伊紅染色Fig 10 Pathology slice after operation hematoxylin-eosin staining

圖11 術后CBCTFig 11 CBCT examination after operation

2 討論

NBCCS的臨床表現主要是多發性牙源性角化囊腫（odontogenic keratocyst，OKC）、皮膚基底細胞癌（basal cell carcinoma，BCC）及NBCCS相關的其他系統疾病表現，加強對該疾病的認識能提高NBCCS的診斷率及預后。

OKC是NBCCS最常見的口腔表現，NBCCS患者中65%～100%發現了OKC，20歲以下的青少年中更為常見[2]。最常見于下頜骨，上頜骨OKC發生率雖較下頜骨低，但它們比下頜骨OKC更具有復發性和難治性[3]。在本病例中，術后復查結果也反映了相似的問題，相同的手術方式，上頜囊腫術后囊腔邊緣成骨效果差于下頜骨，上頜骨OKC更具難治性。OKC是這種疾病的常見標志之一，即使在沒有并發其他臨床表現的情況下，也應該引起接診醫生的高度懷疑，皮膚多發性BCC也是NBCCS最具特征性的表現之一。青春期至35歲人群的發病率最高，40歲或40歲以上的白種人NBCCS患者中有90%的病例確診BCC[4]，黑種人NBCCS患者中這個比例占40%[5]，而在韓國人NBCCS患者中占15.2%[6]，這從側面反映出BCC的出現與暴露在紫外線下有關。在本病例中未發現明顯皮膚異常，但患者的面部皮膚可見多個散在的痣，需告知患者及家屬注意避免日曬，做好防曬措施。此外，NBCCS還可能伴發其他系統相關疾病，需要多學科聯合診治。

2011年5月，第一屆基底細胞痣綜合征國際學術研討會發布了一份關于診斷標準的共識聲明[7]，NBCCS診斷標準：1）1個主要標準和分子學確診；2）2個主要標準；3）1個主要標準和2個次要標準。

主要標準：1）20歲以前出現BCC或BCC發生數量過多，皮膚類型與陽光照射量不相稱；2）20歲以前出現OKC；3）手掌或足底凹陷；4）大腦鐮板層鈣化；5）髓母細胞瘤，典型的結締組織增生；6）一級親屬確診基底細胞痣綜合征（basal cell nevus syndrome，BCNS）。

次要標準：1）肋骨異常；2）其他特殊的骨骼畸形（即脊椎畸形、脊柱后側凸畸形、第四掌骨短、軸后型多指畸形）；3）大頭畸形；4）唇腭裂；5）卵巢/心臟纖維瘤；6）淋巴腸系膜囊腫；7）眼畸形（即斜視、眼距過寬、先天性白內障、青光眼或其他眼組織缺損）。

本病例臨床診斷滿足2個主要標準及2個次要標準。

人類孟德爾遺傳表型數據庫（online Mendelian inheritance in man，OMIM）制定的各種遺傳病、性狀、基因的編號，簡稱MIM號。目前已明確的NBCCS（MIM號：109400）致病基因有3個，分別是位于9q22.32的PTCH1（MIM號：601309）、1q34.1的PTCH2（MIM號：603673）和10q24.32的SUFU（MIM號：607035）。其中最常見的致病突變是PTCH1基因突變[8]。對本病例的外顯子測序發現，PTCH1、PTCH2、SUFU這3個基因均出現突變，但是僅PTCH1出現錯義突變[23號外顯子第3 944個核苷酸發生C＞T雜合突變（c.C3944T），導致編碼的第1 315個氨基酸發生p.P1315L改變]，PTCH1、PTCH2和SUFU均存在同義突變。該患者的PTCH1錯義突變位點已有文獻報道（PMID號：15888139），文中描述該突變位點與非黑色素瘤皮膚癌密切相關，而BCC作為NBCCS的一大特征性表現，PTCH1、BCC、NBCCS這三者之間必然存在某種聯系。該病例的錯義突變位點c.C3944T可能是NBCCS的其中一個新的突變位點。

值得注意的是，本文報道的病例伴先天性左眼缺失，文獻中提到伴有PTCH1突變的NBCCS患者中，很少見到嚴重的眼部受累，如眼組織缺損、小眼畸形等。但是，PTCH1突變的先天眼缺陷NBCCS患者的眼部結構與有Patched突變的果蠅的眼部結構相似[9]。文獻[10-11]中已有證據表明，眼球發育缺陷與PTCH1突變相關。

NBBCS發病人群更常見于白種人，不同人種發病特點有差異，對于其發病率也有不同的報道。對該疾病的認識不足，容易導致誤診或漏診，且該綜合征的多樣表現形式也加大了診斷的困難，加深認識和了解至關重要。NBBCS的伴發癥狀和并發癥給患者帶來極大的痛苦，早期診斷能給疾病的有效預防和治療帶來更多機會。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。