負壓封閉引流聯合局部氧療治療糖尿病足潰瘍有效性的Meta分析

林君憶，李 春，鐘淑賢

(1.廣州中醫藥大學護理學院，廣州 510000；2.珠?？萍紝W院健康學院，廣東 珠海 514041)

糖尿病患者的主要危險通常在于其并發疾病的發生，其中糖尿病足對人體造成的不利影響最常見也最為嚴重，發生率約占糖尿病人群的12%～25%[1]；截肢率和死亡率高，85%的糖尿病足潰瘍患者會發生非創傷性的下肢截肢，17%的患者死亡[2]；另外，潰瘍創面難愈導致其所需的治療時限較長，住院時間比未發生潰瘍的糖尿病患者延長了60%[3]，對患者造成了極大的經濟負擔，嚴重影響了患者的生活質量[4]，同時也對醫療衛生和保健資源產生巨大消耗，增加了社會負擔。因此，糖尿病足潰瘍目前已成為世界范圍內的重大健康問題[5]?，F今關于促進糖尿病足潰瘍創面愈合的最佳方法仍存在不確定性[6]。其中負壓封閉引流(vacuum sealing drainage,VSD)使用持續或間歇的負壓從密閉創面內吸出液體[7-8]，但連接引流管的墊層和泡沫海綿會對創面進行壓縮，導致患者足部組織氧合相比常規治療降低84%[9]，也易引起創面內更嚴重的細菌感染[10]。局部氧療(topical oxygen therapy,TOT)為用氧管將氧氣輸送至創面局部，促進創面局部組織中的氧濃度和氧分壓的提高，與全身高壓氧治療相比減少了氧作用于全身導致的氧中毒等不良反應[11]。目前，臨床上出現了VSD聯合TOT應用于促進慢性創面愈合的臨床研究，且通過Meta分析已得到較為可靠的循證依據[12]，但由于糖尿病足潰瘍創面在慢性創面中具有較大的特殊性，目前此聯合療法仍未廣泛應用于糖尿病足潰瘍創面修復，臨床療效也尚未形成定論。本研究旨在納入高質量的隨機對照試驗研究(randomized controlled trial,RCT)并對其進行Meta分析，系統評估此聯合療法的有效性，為其臨床應用提供相關循證依據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

以中文“糖尿病足、糖尿病足潰瘍、糖尿病足創面、糖尿病下肢潰瘍、負壓封閉引流、負壓引流、局部氧療、局部加氧、隨機對照試驗”和英文“diabetic foot、diabetic foot ulcer、vacuum sealing drainage、negative-pressure dressings、vacuum-assisted closure、oxygen、oxygen therapy、randomized controlled trial”等作為檢索詞在中國知網、中國生物醫學文獻數據庫、維普、萬方、PubMed、The Cochrane library、Embase、Web of Science數據庫中進行計算機和手工檢索，時間截至2021年2月。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準

1)研究對象：滿足糖尿病足潰瘍的診斷標準，患者下肢因為末梢血管及神經出現不同程度病變形成慢性創面，出現感染、潰瘍或存在深部組織破壞的現象。2)研究類型：VSD聯合TOT輔助治療糖尿病足潰瘍的RCT。3)干預措施：試驗組應用VSD聯合TOT療法，與單獨應用VSD進行對照，2組均進行同樣的基礎治療，包括藥物控制血糖、堅持糖尿病飲食和適度運動、抗炎、清創、改善微循環等。4)須包括以下任意一項或多項：創面愈合有效率、創面愈合時間、治療后創面組織液氧分壓水平、琥珀酸脫氫酶(succinic dehydrogenase,SDH)和乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)活性情況、愈合后瘢痕評分。

1.2.2 排除標準

重復發表的文獻；無法獲取全文或主要結局指標數據不全、數據資料不能使用的文獻；動物研究、綜述文獻及會議論文；經驗或個案報道；與研究主題不符的文獻。

1.3 文獻篩選、資料提取

由2名研究者嚴格按照納入與排除標準獨立進行文獻篩選，如遇意見分歧則由雙方討論或第三方判定；采用資料提取表收集納入研究的相關資料，包含第一作者、發表年份、研究對象特點、是否隨機對照、干預措施、結局指標、統計結論等。

1.4 納入文獻質量評價

采用Cochrane提供的偏倚風險評估工具對納入研究的方法學質量進行評價：1)產生隨機序列的方法；2)試驗方案的分配隱藏情況；3)是否對被試者施盲；4)是否對研究者、結果評價者施盲；5)結果數據是否有脫落；6)是否有利益相關的選擇性報道；7)是否存在其他偏倚等。每條指標均采用“低偏倚風險、高偏倚風險、不確定”判定。

1.5 結局指標

1)主要結局指標：創面愈合有效率(有效的標準為足部潰瘍面積愈合超過40%且糖尿病足Wagner分級有下降或創面面積明顯縮小、傷口濕潤)和愈合時間(愈合的標準為潰瘍創面完全上皮化或干燥結痂)。

2)次要結局指標：治療后創面組織中液氧分壓水平、SDH以及LDH活性情況，愈合后瘢痕評分(采用溫哥華瘢痕評定量表，共0～16分或0～15分，分值越高則瘢痕增生越嚴重)。

1.6 統計學方法

采用NoteExpress進行文獻篩選和Review Manager 5.3進行Meta分析，二分類變量和連續性變量分別采用RR和均數差(MD)或標準化均數差(SMD)值及其95%CI為效應量；采用卡方檢驗的P值及I2分析各研究間是否存在異質性：當I2≤50%且P≥0.1時，提示各研究間不存在明顯異質性，故選擇固定效應模型進行分析；反之采用隨機效應模型。

2 結果

2.1 文獻檢索與篩選過程

初檢共獲得相關文獻207篇,最終納入9篇研究，包含試驗組375例，對照組369例，共744例患者,具體文獻檢索與篩選過程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的臨床特征

本研究共納入9項RCT，其臨床特征見表1。

表1 納入研究的主要特征

2.3 文獻質量評價結果

文獻質量評價結果見圖2—3。

圖2 納入文獻的偏倚風險

?：不確定風險；+：低風險；-：高風險。圖3 納入文獻的偏倚風險匯總

2.4 Meta分析結果

2.4.1 有效率

7項研究[13-17,19,21]報道了有效率，異質性檢驗提示研究結果間無明顯異質性，故選擇固定效應模型進行分析，結果顯示試驗組有效率高于對照組[OR=5.49,95%CI(3.04,9.91),Z=5.65，P<0.000 01]。見圖4。

圖4 有效率森林圖

2.4.2 創面愈合時間

3項研究[13-14,21]報道了創面愈合時間，異質性檢驗提示各研究間無明顯異質性，選擇固定效應模型分析，結果顯示試驗組創面愈合時間短于對照組[MD=-5.77,95%CI(-6.58,-4.96),Z=13.92，P<0.000 01]。見圖5。

圖5 愈合時間森林圖

2.4.3 治療后創面組織中液氧分壓水平

4項研究[15-16,18,21]報道了治療后組織液氧分壓，因4項研究均說明治療前2組患者創面組織液氧分壓的差異無統計學意義(P>0.05)，故僅對其治療后結果進行異質性檢驗，提示研究結果間存在明顯異質性，故選擇隨機效應模型分析。結果顯示試驗組治療后創面組織中液氧分壓高于對照組[MD=50.88,95%CI(48.83,52.92),Z=48.76，P<0.000 01]。見圖6。

圖6 治療后創面組織液氧分壓森林圖

2.4.4 治療后創面組織中SDH及LDH活性情況

4項研究[15-16,18,21]報道了治療后創面組織中SDH和LDH活性情況。因4項研究均說明2組治療前創面組織中SDH和LDH活性情況差異無統計學意義(P>0.05)，故僅對其描述的治療后的數據進行異質性檢驗,提示各研究結果之間具有明顯的統計學異質性，但未發現臨床異質性的存在，故選擇隨機效應模型進行分析，結果顯示試驗組治療后創面組織中SDH活性大于對照組[MD=0.47,95%CI(0.25,0.68),Z=4.23，P<0.000 01]，LDH活性小于對照組[MD=-47.06,95%CI(-62.32,-31.81),Z=6.05，P<0.000 01]。見圖7—8。

圖7 治療后創面組織中SDH活性森林圖

圖8 治療后創面組織中LDH活性森林圖

2.4.5 愈合后瘢痕評分

3項研究[13-14,21]報道了瘢痕評分，異質性檢驗提示各研究結果間存在明顯的統計學異質性(圖9)，對結果進行敏感性分析，發現陶磊等[20]的研究為異質性來源，去掉其研究結果數據后，對剩余2項研究進行異質性檢驗，結果間具有顯著的同質性，選用固定效應模型進行Meta分析，提示與對照組相比，試驗組創面愈合后瘢痕評分較低[SMD=-2.46,95%CI(-2.90,-2.02),Z=11.00，P<0.000 01](圖10)。

圖9 敏感性分析前瘢痕評分森林圖

圖10 敏感性分析后瘢痕評分森林圖

2.4.6 偏倚檢驗

9個研究中共有7個研究以“有效率”作為觀察指標，故選擇其進行偏倚檢驗，納入結果隨機分布在漏斗圖中間兩側，故納入研究不存在明顯的發表偏倚(圖11)。

圖11 納入研究的發表偏倚漏斗圖

3 討論

VSD以耐受性好、并發癥少等特點成為近年來糖尿病足治療中的熱門輔助治療方法[22]，但負壓會使局部形成低氧環境，糖尿病患者內環境高糖暴露又會影響體內低氧誘導因子-1α的穩定性，導致創面不能在軟組織缺血缺氧時上調血管內皮生長因子，因此血管生成受損，影響創面的愈合[23]；此外，低氧環境也會抑制中性粒細胞的吞噬作用，嗜氧性和厭氧性細菌很快滋生，造成創面感染加重。因此，VSD單獨治療糖尿病足潰瘍的療效雖與常規療法相比具有較大的優勢，但其存在的弊端仍不容忽視，近年來，國內外專家提出了VSD聯合TOT輔助治療糖尿病足潰瘍的新理念。此聯合療法既可發揮VSD的優勢，及時引流出創面膿液，也可對組織和創緣產生機械牽拉作用，物理誘導成纖維細胞的快速分裂和增生；在此基礎上聯合TOT可為潰瘍創面營造富氧環境，提高創面組織中液氧分壓水平，加速淺表組織與氧分子的結合，促進成纖維細胞分裂和增生[24]，刺激巨噬細胞合成并釋放多種生長因子[25]，如血管內皮生長因子，加強毛細血管的再生能力，促進創面新生肉芽組織的形成，促進創面愈合。

3.1 納入研究的文獻質量評價

本研究符合納入標準的共有9項RCT，共744例患者，均描述為 “隨機”，故選擇“低風險”，其中3篇文獻描述通過“隨機數字表法”進行分組；因2種治療方式的耗材和操作流程有較大差異，較難實現盲法，故5篇文獻描述患者和家屬已簽署知情同意書，受試者為非盲狀態，選擇“高風險”；納入9篇文獻均未描述分配隱藏情況，選擇“不明確”；均未報告存在病例脫落情況，選擇“低風險”；均未提到其他偏倚存在，選擇“不明確”。共4篇文獻所有條目均不存在高偏倚風險，文獻質量較高。

3.2 聯合療法的療效分析

3.2.1 聯合療法對創面愈合有效率、愈合時間的影響

本研究對對創面愈合有效率、愈合時間進行合并分析，結果顯示，此聯合療法有效率高、可縮短創面愈合時間以及患者的住院時間，這與李永忠等[11，26]“VSD聯合TOT療法可以縮短慢性潰瘍創面的愈合時間，提高創面的愈合效率”的結果一致。此聯合療法不僅有效減緩了潰瘍的發展，降低了患者的截肢率和死亡率，且其操作簡便，也減少了醫護人員更換敷料的頻率[27]，降低了人力和物力成本，大大減輕了患者的經濟負擔和醫護人員的操作負擔，同時節約了醫療衛生和保健資源。

3.2.2 聯合療法對創面組織中液氧分壓水平和LDH、SDH活性情況的影響

4篇研究對治療后創面組織中LDH、SDH活性和液氧分壓進行記錄。本研究顯示使用VSD聯合TOT可提高組織液氧分壓，可能與負壓引流及時清除壞死組織、加強氧氣彌散的雙重作用有關。同時，應用此聯合療法時，SDH以及LDH活性分別為升高和降低，這意味著創面局部組織此時處于高有氧代謝和低無氧代謝水平，加之較高的液氧分壓水平為人體組織的有氧代謝過程提供充足的能量，促進了受損組織的愈合。

但由于機體本身創面愈合過程及瘢痕形成的機制較為復雜，尤其糖尿病患者高糖內環境的特殊性，導致更多因素會影響創面愈合和瘢痕形成，如內部機體的營養狀況、神經調節因素等以及外部因素中的創面濕度、溫度等，這些因素共同作用于機體，相互促進同樣相互制約，因此此項結局指標所受影響較大，結果存在較大的統計學異質性，且經敏感性分析后仍未發現異質性來源，證據具有一定的局限性。

3.2.3 聯合療法對創面愈合后瘢痕評分的影響

若創面嚴重缺氧或創面組織反復感染，膠原合成與降解平衡被破壞，引起肌成纖維增生過度，易形成創面愈合后的瘢痕增生[28]，而成纖維細胞對纖溶酶的產生有協同作用，可決定纖維蛋白的降解[29]，減輕瘢痕增生。本研究結果顯示，VSD聯合TOT可降低創面愈合后的瘢痕評分，意味著其可減輕創面愈合后的瘢痕過度增生，可能因為清創后使用VSD可營造密閉環境、減少外部環境中的細菌感染，加之TOT可減少厭氧菌的定植和感染、改善創面微循環等[30]。但VSD通過機械牽拉和刺激生長因子來促進成纖維細胞增殖的作用較強，是否會影響成纖維細胞的正常凋亡、造成其增生過度和瘢痕形成加重，仍需進一步探討。另外，本研究結果顯示，評價瘢痕評分這一結局指標時異質性較大的來源為陶磊等[20]的RCT，因3項RCT納入患者均為Wagner 3～5級，排除糖尿病足分級的影響后，考慮原因可能與其研究中患者糖尿病足病程較短有關[29]，但具體原因和機制仍需深入研究。

3.3 存在的不足和展望

本研究納入的RCT均未描述分配方案隱藏情況，且均為國內文獻，因此可能存在潛在的選擇偏倚；另外，有文獻[31]提出，由于受多重因素影響，聯合療法可促進肉芽組織的生長，但不一定能有效縮短創面愈合進程，故推薦評價的終點指標可選擇肉芽組織生長情況，但本研究納入的文獻中僅有2項RCT選用肉芽組織覆蓋率作為結局指標，故未對這一指標的結果數據進行合并分析。

因此，臨床仍需要更多設計方案嚴謹標準、高質量、樣本量大的國內外RCT來探討VSD聯合TOT療法治療糖尿病足潰瘍的臨床效果，探討其作用機制，進一步證明此技術的優越性和有效性，促進其臨床應用和推廣。