CT引導下125I粒子植入治療腫瘤骨轉移的臨床療效

王朝棟，黨國際，馮宏升，石 翔，姬培培，姜會哲，趙 欣，呂亞姣，張 蕊

(平煤神馬醫療集團總醫院核醫學科，河南 平頂山 467099)

骨轉移瘤是乳腺、肺、前列腺、肝、胃及鼻咽等部位原發惡性腫瘤患者常見的合并癥，其中脊柱、骨盆、長骨干骺端等是中晚期惡性腫瘤骨轉移的好發部位。骨轉移病灶所致疼痛是中晚期惡性腫瘤患者出現疼痛癥狀的原因之一，日常生活以及睡眠均受到明顯影響，嚴重時難以忍受，甚至造成病理性骨折、壓迫和侵犯神經、高鈣血癥等并發癥。積極進行骨轉移瘤治療、緩解骨轉移所致疼痛以及減少臨床骨相關事件的發生進而提高患者生存質量，在惡性腫瘤綜合治療的臨床實踐中越來越緊迫。本研究探討125I粒子介入手術對全身多部位骨轉移病變的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2013年10月至2019年9月平煤神馬醫療集團總醫院收治的經CT、MRI、SPECT、PET/CT及病理確診的16例骨轉移瘤患者共19個病灶，年齡42～82歲、平均(67.3±12.5)歲，男13例、女3例；其中肺癌9例(腺癌3例、鱗癌6例)，腎透明細胞癌2例，宮頸鱗癌l例，原發肝癌1例，頰部鱗癌2例，上頜竇鱗癌1例；轉移部位肋骨7例，胸骨柄1例(含胸鎖關節)，腰椎2例，髂骨2例，上頜骨1例，下頜骨2例，肩胛骨2例，股骨1例?；颊吆喜⒌奶弁幢憩F程度不同，或伴有活動受限或被動體位，參考疼痛視覺模擬評分法(VAS)對患者進行疼痛評分，分級為0分0級、1～3分Ⅰ級、4～6分Ⅱ級、7～10分Ⅲ級，患者VAS評分為(6.31±1.95)分，其中Ⅰ級1例、Ⅱ級5例、Ⅲ級10例?；颊哳A計生存時間均>3個月。

1.2 治療設備與方法

1.2.1 治療設備

粒子植入治療計劃系統(TPS)由北京航空航天大學提供；125I放射性粒子為天津賽德生物制藥有限公司生產，活度為0.8 mCi，大小為0.8 mm×4.5 mm(直徑×長度)，物理半衰期為60.2 d，射線能量為27.4 KeV；18G巴德公司生產植入針；其他粒子植入及放射防護有關的手術設備及器械。

1.2.2 治療方法

依據腫瘤放射性粒子治療臨床應用規范[1]，未經放射治療者腫瘤靶區劑量D90為120～160 Gy，術前均行CT掃描，通過TPS計算病灶所需的總活度及粒子數量并予以訂購粒子。應用TPS進行術前計劃包括：臨床靶體積(CTV)勾畫，計劃靶體積(PTV)勾畫，同時對腫瘤臨近危險器官進行勾畫并加以保護，其中脊柱腫瘤距離脊髓>1 cm。

術前對患者充分評估并簽署知情同意書，術前半小時用止血、止疼、止咳等藥物。手術采用局部麻醉，患者采取合適體位行CT掃描手術部位，根據掃描所示手術部位及術前計劃進行準確定位，根據術中掃描實際情況選擇穿刺針進針點及進針角度，在CT引導下準確進針，保持針間距為1 cm，穿刺至針尖到達預定靶點，重復CT掃描，確保穿刺針達到準確無誤的位置后間隔0.8～1.0 cm植入125I粒子，逐個掃描層面或多層同時植入完成。

術后即刻CT掃描，后進行質量驗證，D90低于處方劑量者均立即補種粒子。術后根據情況應用抗感染及止血等藥物對癥治療3 d，臨床密切觀察術后相關情況并予以準確記錄，同時注意預防并發癥的發生并積極處置。

1.3 評價指標和標準

1.3.1 患者疼痛緩解情況

術后3個月參考VAS評分法進行疼痛評分和分級，記錄每一位患者疼痛緩解情況。根據疼痛消失或分級下降2級、疼痛分級下降1級、疼痛分級無下降甚或上升分為顯效、有效和無效。緩解率=(顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

1.1 調查對象 選取在廣東省3家精神病專科醫院門診隨訪的295例穩定期精神分裂癥患者。納入標準：年齡18～59歲；符合ICD-10精神分裂癥的診斷標準[5]；經藥物治療后精神癥狀得到控制；小學及以上文化程度，能正常交流；患者及家屬知情同意。排除標準：合并智力障礙或嚴重軀體疾病者。

1.3.2 局部骨轉移病灶影像學表現

植入粒子后3個月，行CT掃描檢查并測量腫瘤病變大小。評價標準：局部控制(LC)，表現為病變穩定或縮小、邊緣出現硬化；無變化(NC)，表現為病變未見明顯擴大；進展(PD)，表現為病變范圍進一步擴大、骨質破壞明顯進展[2]。

1.3.3 術后患者生存情況

臨床隨訪截止時間點為2020年1月，統計患者中位生存時間及6、12和24個月生存率。

1.3.4 不良反應及并發癥

記錄全身及局部不良反應及并發癥。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 疼痛緩解情況

表1 125I粒子植入術對不同疼痛分級療效比較 例

2.2 局部骨轉移病灶影像學表現

16例骨轉移瘤患者均順利完成粒子植入，植入粒子數15～78粒。術后3個月復查CT結果顯示，19個病灶中LC 15個、NC 2個、PD 2個，局部病灶控制率為78.95%(15/19)。

2.3 術后患者生存情況

截至2020年1月，16例患者中，死亡13例、失訪1例、存活2例，中位生存時間為8.59個月，6、12和24個月生存率分別為54%、25%和17%(圖1)。

圖1 粒子植入術后患者生存曲線

2.4 不良反應及并發癥

本組患者術后不良反應有手術穿刺部位可見少許出血及輕微疼痛感，1～2 d內均得到明顯緩解，余術中及術后均未出現相關嚴重并發癥。

3 討論

隨著腫瘤患者臨床綜合治療新技術新手段的不斷出現及治療可選方案的豐富及完善，患者的生存期得到相應的延長，而發生遠處擴散的概率亦增加，也即引起更高的骨轉移發病率[3]。疼痛是骨轉移瘤患者最常見的癥狀之一，主要表現為局部疼痛和壓痛。惡性腫瘤骨轉移引起骨痛的主要原因有：大量增殖的腫瘤細胞導致骨膜受到牽拉、炎性細胞浸潤、骨髓水腫使骨髓腔內壓力升高以及破骨細胞大量增殖造成骨骼破壞等[4-5]；此外，腫瘤細胞分泌的一些疼痛遞質(包括前列腺素、乳酸和腫瘤壞死因子等)導致疼痛[6]。

目前治療惡性腫瘤骨轉移所致疼痛的方法主要有外科手術治療、介入微創治療、雙膦酸鹽類治療、外照射治療、放射性同位素治療、三階梯止痛藥物的應用以及聯合應用化療等。手術主要為了是減輕患者的疼痛癥狀，同時預防病理性骨折的發生，有利于進一步的綜合治療，提高患者帶瘤生存質量。經皮骨水泥成形術等微創技術治療惡性腫瘤骨轉移是有效的治療方案，但骨水泥術中出現滲漏等相關風險有時仍不可避免，可能會造成患者截癱情況發生；雙磷酸鹽藥物抑制骨破壞，減輕疼痛，但不能殺死腫瘤細胞，臨床治療作用有限；骨轉移姑息性放射治療具有止痛迅速及不良反應小的優點，但不適合用于出現全身多發骨轉移灶的患者，外放射治療腫瘤骨轉移的臨床適應證包括有疼痛癥狀、有發生病理性骨折潛在可能以及有神經系統合并癥所導致的壓迫或損傷外周神經所致疼痛等[7-8]，但是如果外放射治療效果差或治療失敗，患者也失去了臨床其它治療方法干預的機會，可能只有依賴止疼藥物來減輕疼痛；89Sr等放射性核素內照射治療具有緩解疼痛及直接治療骨轉移瘤作用，對成骨性病變治療效果好，但對溶骨性病變或體積較大的瘤體治療作用有限；三階梯鎮痛藥物的使用需根據每位患者實際病情進行藥物類型及劑量的個體化調整，可是由于患者實際情況不能充分用藥且患者依從性不佳等情況，極大影響治療效果，況且其毒副作用也大；化學治療方案因治療周期較長、且不良反應仍較明顯，不僅對患者自身體質有較大影響，還對絕大部分骨轉移病灶治療效果差。放射性粒子植入治療可有效治療惡性腫瘤骨轉移所致癌性疼痛。余春林等[9]報道，應用放射性125I粒子植入手術治療52例骨轉移瘤患者所致疼痛，疼痛緩解明顯，取得了滿意的臨床效果，特別指出對溶骨性病變所致疼痛緩解更為明顯。125I粒子止痛機制目前尚不明確，可能與以下因素有關：125I粒子可近距離連續不斷發出射線，從而可以不間斷殺滅惡性組織細胞致使病變體積縮小，進而減輕病變組織的表面張力或者對病變臨近神經與臨近器官的壓迫；癌細胞被抑制殺死后使腫瘤釋放的致痛因子減少或終止，如5-羥色胺、緩激肽、前列腺素等；病變自身或其旁血管微血栓的形成或纖維化，使致痛因子通透受阻從而降低或阻止致痛作用的發揮[10-11]。本研究術后3個月初步療效評估顯示疼痛緩解總有效率為93.75%，其中Ⅰ級和Ⅱ級疼痛緩解率達100%，評分較高的Ⅲ級疼痛緩解率也達到了90.0%，在緩解患者疼痛程度方面獲得了非常滿意的療效。2017年陳海麗等[12]報道的125I粒子治療骨轉移瘤的完全或部分疼痛緩解率為90.62%，本研究結果與之基本一致。本研究中患者植入125I放射性粒子術后，疼痛評分顯著下降，疼痛分級下降，生活質量也得到了一定改善和提高，取得了滿意的臨床效果。

125I粒子影像引導下經皮植入術微創治療方法是把放射性同位素在各種影像引導下精確植入到惡性腫瘤內部或瘤周，利用核素可連續不間斷地發出射線及釋放能量進而獲得殺傷腫瘤組織細胞的效果。125I粒子治療轉移性骨腫瘤的機制在于殺傷甚或殺死腫瘤組織細胞，同時增加膠原蛋白物質的合成，產生大量血管纖維基質成分，促進成骨細胞生成，溶骨病變產生再鈣化一般在2～3個月達高峰[13]。125I放射性粒子應用于骨轉移瘤的原理及優勢有：物理特性半衰期為60 d，平均光子能量約為28 KeV，組織穿透距離1.7 cm，半價層0.025，可連續不間斷地發出低能量的X射線和γ射線，其中γ射線作用于DNA單鏈或雙鏈，通過直接電離作用使其斷裂從而破壞腫瘤細胞的增殖，另外發出的X射線產生間接電離輻射效應形成不穩定的氧自由基進而殺滅瘤體內的腫瘤細胞，并且可以起到抑制那些短增殖周期的腫瘤細胞以及生長快速的惡性腫瘤組織細胞的增殖效果，使γ射線破壞腫瘤細胞增殖的效果得到進一步的補充,使再增殖的細胞顯著減少，連續不間斷低劑量輻射也使乏氧細胞發生再氧化，進而增加了腫瘤細胞對射線的敏感性；同時由于連續不間斷低劑量持續輻射可有效抑制腫瘤細胞的有絲分裂，從而使輻射效應對腫瘤細胞達到最大程度的損傷破壞，放射性125I粒子在治療過程中發出的X和γ射線可連續不間斷地長期持續有效作用達4～5個半衰期的時長，正由于在這么長期的持續有效治療下，確?？勺畲笙薅鹊貧[瘤細胞，最終收到最有效的臨床治療效果。另外粒子放射性半徑有限，超出一定范圍后輻射劑量迅速下降，也對鄰近的器官組織予以很好的保護，正常組織受到輻射損傷等并發癥的概率也明顯下降。同時由于術前行TPS計劃及術后驗證，使得輻射劑量及定位范圍相對更加準確，療效也會明顯提高。本研究在粒子植入術后3個月復查CT，結果顯示，19個病灶中15個病灶均有不同程度縮小、穩定和好轉，有部分病灶出現邊緣硬化征像，局部病灶控制率為78.95%(15/19)；2個病灶無進展、表現穩定,腫瘤病灶大都得到了較好控制；2個病灶出現進展，考慮可能是靶區勾畫不全、輻射劑量不夠的原因，也可能與腫瘤的生物學行為相關，還需進一步研究。

綜上所述，CT引導下125I粒子植入治療中晚期惡性腫瘤骨轉移患者臨床效果肯定，患者疼痛癥狀緩解明顯，起效早且快，不良反應少，同時該治療方法簡便易行、安全性高，腫瘤局部控制率好。但本研究樣本量較小，且未設立對照組，在以后的研究中可考慮與其它治療方法作對照，另外評價標準也可考慮引入PET/CT或SPECT/CT影像綜合考慮病灶治療前后代謝活性的變化，以期更好地體現本治療方法的優越性。