青藤堿聯合普瑞巴林治療糖尿病性周圍神經痛的臨床效果

王志劍，申 維，趙 勇，廖云華，曹新添，張學學，張達穎，魏建梅

(南昌大學第一附屬醫院疼痛科，南昌 330006)

糖尿病性周圍神經痛(DPNP)是指由糖尿病或糖尿病前期導致的周圍神經病理性疼痛[1]。DPNP作為神經病理性疼痛和慢性疼痛的代表性疾患，可對患者生理和心理健康均可造成嚴重危害，極度降低生活質量，帶來巨大心身痛苦。目前，DPNP的發病機制錯綜復雜且尚未完全明確，仍屬于臨床治療難度較大的疾病，且該患病人群以中老年人為主，機體接受藥物等治療的耐受性較差，對用藥安全性及有效性的要求也更高。因此，探尋治療DPNP效果更可靠、副作用更小的藥物和方案具有重要的現實需求和積極意義。

普瑞巴林屬于鈣離子通道調節劑，已被推薦為治療神經病理性疼痛的一線用藥之一[2]，但在臨床治療DPNP方面仍有相當部分療效不滿意者。青藤堿治療神經病理性疼痛的效用已為現代醫學研究所發現[3-4]，將其作為臨床聯合治療用藥的研究亦逐漸增多。本研究旨在觀察青藤堿聯合普瑞巴林治療DPNP的臨床療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

入選標準：1)符合糖尿病的診斷；2)存在肢體疼痛(燒灼樣、刀割樣、電擊樣疼痛、痛覺過敏、痛覺超敏等)或感覺異常(肢體麻木、發涼、蟻行感等)等臨床癥狀；3)疼痛或感覺異常位于明確的神經解剖范圍；4)神經系統查體或神經傳導速度測定證實存在周圍神經病變；5)排除其它導致周圍神經病理性疼痛的原因，如感染性、中毒性等。本研究經本院倫理委員會審核批準，患者及家屬已簽署知情同意書。

排除標準:1)心、肺、肝及腎功能不全者；2)相關藥物過敏史；3)合并急性感染；4)認知功能障礙者；5)妊娠期和哺乳期患者。

選取南昌大學第一附屬醫院疼痛科2018年6月至2020年1月診治的DPNP患者40例，按照隨機數字表法分為試驗組和對照組，每組各20例。2組的一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組一般資料比較

1.2 治療方法

2組均實施控制血糖的基礎治療。1)試驗組給予普瑞巴林膠囊(商品名:樂瑞卡，生產廠家：輝瑞制藥有限公司，生產批號：AG2705、DT1490)，第1天口服75 mg·次-1,1 次·d-1，第2-3天口服75 mg·次-1，2 次·d-1，第4天口服150 mg·次-1，2 次·d-1，之后按此用量連續服用8周；青藤堿(商品名:正清風痛寧，生產廠家：湖南正清制藥集團股份有限公司，生產批號:1911114、2002105)，第1天口服60 mg·次-1,1 次·d-1，第2-3天口服60 mg·次-1，2 次·d-1，第4天口服120 mg·次-1，2 次·d-1，之后按此用量維持服用8周。2)對照組給予單純普瑞巴林治療，用法用量同試驗組。

1.3 觀察項目及療效評定

疼痛評估：于治療前及治療后第1、2、4、8周采用視覺模擬評分法(VAS)評估各組患者疼痛程度，0分為無疼痛，10分為最劇烈的疼痛。療效評價:治療后VAS評分降低80%以上為顯效，表示臨床癥狀顯著改善或消失；VAS評分降低20%～80%為有效，表示臨床癥狀改善；VAS評分降低20%以下或評分上升為無效，表示臨床癥狀無改善。總有效率=(顯效例數+有效例數)/總例數×100%。同時，對2組治療過程中出現的藥物不良反應進行臨床觀察。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 2組治療前后VAS評分比較

與治療前比較，2組治療1、2、4、8周后VAS評分均有明顯下降，差異有統計學意義(P<0.05)。試驗組隨著用藥時間延長，VAS評分更趨下降。試驗組和對照組治療前VAS評分比較差異無統計學意義(P>0.05)，但試驗組治療后各時間點VAS評分均明顯低于同時間點對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后VAS評分比較 分

2.2 2組療效比較

試驗組治療4、8周后有效率顯著高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組療效比較 例

2.3 2組藥物不良反應發生情況比較

2組患者用藥后的不良反應主要有頭暈、嗜睡、惡心、嘔吐及周圍性水腫，程度均較輕，經處理后逐漸緩解。2組不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組藥物不良反應發生情況比較

3 討論

DPNP的臨床治療主要參照神經病理性疼痛的治療原則進行，一般以藥物作為基礎治療手段[5]。總體而言，DPNP目前的治療方案中仍缺乏特效持久的鎮痛治療藥物，其主要困難在于DPNP的發生機制尚未完全明確。

有關DPNP的發生機制存在幾種學說：1)長期的高血糖或其他血糖異常狀態及代謝紊亂引起神經血管性缺血缺氧和氧化應激、神經營養因子減少，進而導致外周和中樞神經損傷、敏化，以及軀體感覺纖維及初級感覺神經元的自發性放電；2)DPNP的發生、發展與全身慢性炎性反應密切相關，更是與周圍神經局部免疫功能失常、細胞因子信號轉導軸異常有直接關聯[6-7]；3)中醫認為DPNP屬于“血痹”“痹證”范疇，多為血氣運行受損，肢體經脈失養所致[8]。

普瑞巴林是γ-氨基丁酸(GABA)類似物，能作用于腦和脊髓神經元突觸前膜的電壓門控鈣離子通道的α2-δ亞基，抑制突觸前膜的鈣離子內流，減少鈣離子依賴性神經遞質(如谷氨酸、P物質、去甲腎上腺素等)的釋放，降低突觸后興奮性，抑制受損外周神經的異常放電活動，從而發揮緩解DPNP的作用。

中醫認為青風藤有活血化瘀、通絡止痛的功效，而青藤堿是青風藤的主要活性成分。現代醫學研究[9-12]則表明青藤堿可通過調節相關受體、離子通道的轉錄水平或生物活性的方式發揮免疫調節、抑制炎癥和減輕疼痛作用，如抑制P2X3受體的表達和激活，緩解機體痛覺過敏；阻滯酸敏感離子通道和L型鈣通道，降低與疼痛相關信號神經元的興奮性；調制紋狀體單胺類釋放，阻斷N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體，從而減輕疼痛反應；激活核因子E2相關因子2(Nfr2)，抑制炎癥和氧化應激反應。還有研究[13]提示青藤堿可增強加巴噴丁或鹽酸川芎嗪對周圍神經或中樞神經病變性疼痛模型的療效，且不會產生耐受性或其他明顯的副作用。因此，筆者認為青藤堿在神經病理性疼痛的臨床治療中的應用具有中、西醫兩方面的理論依據，可能通過上述學說機制發揮治療DPNP的作用。

本研究結果顯示，2組治療1、2、4、8周后VAS評分較各自治療前均有明顯下降，提示青藤堿聯合普瑞巴林和單純普瑞巴林治療均可減輕DPNP患者疼痛強度；但試驗組治療后各時間點VAS評分均明顯低于對照組，且計算試驗組治療4、8周后的有效率顯著高于對照組，提示青藤堿聯合普瑞巴林較單純普瑞巴林更能有效治療DPNP。此外，試驗組隨著用藥時間延長，VAS評分更趨下降，有效率更趨增加，說明青藤堿聯合普瑞巴林用藥療程越長效果越顯著。

2組部分病例出現頭暈、嗜睡、惡心、嘔吐和周圍性水腫的不良反應，結合文獻[14-15]分析考慮其產生原因主要與普瑞巴林的藥物作用有關。這些反應的癥狀都比較輕微，且多出現在治療前期，在繼續用藥過程中可自行逐漸緩解，必要時亦可給予對癥處理。

2組治療過程中無嚴重不良反應發生，尿常規、血常規和肝腎功能的各項指標穩定，尤其試驗組在聯合使用青藤堿的情況下未見明顯副作用的增加，說明藥物的安全性總體較好，這與部分關于青藤堿的安全性研究[15-16]結果一致。

需要說明的是：1)本研究樣本量相對較少，結果的準確性還需大樣本的多中心隨訪研究的驗證；2)本研究僅觀察了青藤堿和普瑞巴林治療DPNP患者8周內的情況，而8周后是否要維持用藥、維持用藥8周以上的安全性、能否減藥或停藥、如何減藥或停藥等問題仍需進一步研究。