質(zhì)子放療與光子放療治療食管癌療效和安全性的meta分析

朱欣欣，李丹楊，山周琦玥，劉文君，馬代遠(yuǎn)

(川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤科，四川 南充 637000)

據(jù)全球癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告，2020年食管癌在全球癌癥發(fā)病譜排名第七(新發(fā)病例604 100例)，死亡率排名第六(死亡病例544 000例)[1]。近年來，我國(guó)食管癌發(fā)病率雖然呈下降趨勢(shì)，但疾病負(fù)擔(dān)仍然很大。放療是治療食管癌的重要手段，目前最常用的放療技術(shù)是基于X線光子的三維適形放療(3D-CRT)和調(diào)強(qiáng)放療(IMRT)。與X線光子放療相比，質(zhì)子放療因其優(yōu)越的物理特性而具有劑量學(xué)優(yōu)勢(shì)。直線加速器或回旋加速器產(chǎn)生的質(zhì)子束照射于腫瘤靶區(qū)時(shí)釋放大量能量，形成的Bragg峰窄而高尖，Bragg峰之后能量近乎垂直跌落，因而質(zhì)子束可以在Bragg峰處釋放全部能量，放療物理師在制作計(jì)劃時(shí)使腫瘤靶區(qū)正好處于Bragg峰處，實(shí)現(xiàn)靶區(qū)劑量的集中均勻分布，達(dá)到對(duì)腫瘤最大殺傷的同時(shí)，對(duì)周圍正常組織的損傷顯著減小[2]。大量的劑量學(xué)研究表明，質(zhì)子放療較光子放療治療食管癌具有更好的正常組織受照射劑量，尤其是心肺劑量[3-7]，這可能使不良反應(yīng)更少、更輕，甚至提高遠(yuǎn)期預(yù)后。也有研究表明，質(zhì)子放療的放射生物學(xué)效應(yīng)使其具有較光子放療更好的腫瘤殺傷作用，得到更好的療效[8-9]。目前關(guān)于質(zhì)子放療治療食管癌的研究在國(guó)際上已有報(bào)道，其療效和安全性是否優(yōu)于傳統(tǒng)光子放療仍存在爭(zhēng)議，因此作者進(jìn)行了這項(xiàng)meta分析，以綜合評(píng)估質(zhì)子放療對(duì)比光子放療治療食管癌在已發(fā)表的研究中的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1資料來源 檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、CNKI、Wanfang和CBM數(shù)據(jù)庫(kù)，搜索建庫(kù)至2021年8月有關(guān)質(zhì)子放療對(duì)比光子放療治療食管癌的研究。

1.1.2納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究類型為隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)(RCT)、隊(duì)列研究、病例對(duì)照研究；(2)研究對(duì)象為食管癌患者，接受根治性放療或新輔助放療，聯(lián)合或不聯(lián)合同步化療；(3)研究至少報(bào)道了一種比較食管癌質(zhì)子放療和光子放療的結(jié)局指標(biāo)。

1.1.3排除標(biāo)準(zhǔn) (1)無法提取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；(2)對(duì)于重復(fù)發(fā)表的研究，僅納入數(shù)據(jù)最全面的文獻(xiàn)。(3)數(shù)據(jù)源于統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)庫(kù)的文獻(xiàn)。

1.2方法

1.2.1文獻(xiàn)檢索策略由2名研究者分別用計(jì)算機(jī)獨(dú)立檢索，檢索采用自由詞與主題詞相結(jié)合的方式。中文檢索詞包括“食管癌、食管惡性腫瘤、質(zhì)子放療、光子放療、調(diào)強(qiáng)適形放療、三維適形放療”等；英文檢索詞包括“esophageal neoplasms,esophageal cancer,proton therapy,photon therapy,intensity modulated radiation therapy,IMRT,three dimensional conformal radiation therapy,3D-CRT”等。

1.2.2結(jié)局指標(biāo) (1)療效指標(biāo)：總生存期(OS)，無進(jìn)展生存期(PFS)。(2)安全性指標(biāo)：惡心/嘔吐、放射性肺炎、食管炎、疲勞、淋巴細(xì)胞減少、心包積液、胸腔積液發(fā)生情況。安全性指標(biāo)根據(jù)不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)(CTCAT)4.0進(jìn)行分級(jí)。

1.2.3文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2名研究者按已制定好的納入排除標(biāo)準(zhǔn)及數(shù)據(jù)提取表獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取，若有分歧通過雙方討論解決。資料提取內(nèi)容包括：(1)納入研究的第一作者、發(fā)表年份、研究類型；(2)研究對(duì)象的臨床分期、病理類型、治療方案，研究的樣本量；(3)結(jié)局指標(biāo)，若納入文獻(xiàn)中未提供生存資料的風(fēng)險(xiǎn)比(HR),則使用文中的數(shù)據(jù)按TIERNEY等[10]驗(yàn)證的方法計(jì)算HR。納入的RCT采用Cochrane評(píng)價(jià)手冊(cè)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，回顧性研究采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(NOS)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，該量表包括 3 個(gè)因素：患者的選擇(4分)、研究小組的可比性(2分)和結(jié)局評(píng)估(3分)。量表總分共計(jì)9分。獲得 6 分及以上的研究被認(rèn)為是高質(zhì)量研究。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用RevMan5.4軟件進(jìn)行meta分析,生存資料采用HR及其95%可信區(qū)間(95%CI)作為效應(yīng)指標(biāo)，計(jì)數(shù)資料采用比值比(OR)及其95%CI作為效應(yīng)指標(biāo)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。納入研究間的異質(zhì)性通過I2評(píng)價(jià)。若I2≤50%，則表明納入研究間無明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；若I2>50%，則表明納入研究間存在明顯異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。當(dāng)納入文獻(xiàn)大于或等于10篇時(shí)，使用Egger回歸法進(jìn)行定量發(fā)表偏倚檢測(cè)。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果 初步檢索出861篇文獻(xiàn)，剔重后獲得481篇，閱讀標(biāo)題和摘要后排除438篇，剩余43篇進(jìn)行全文閱讀，排除單臂研究18篇，劑量學(xué)研究15篇，同一試驗(yàn)重復(fù)發(fā)表2篇，最終納入8項(xiàng)研究[11-18]，包括1項(xiàng)RCT及7項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究,篩選流程見圖1。另外，部分研究[14-16]采用傾向評(píng)分匹配分析控制混雜因素，本研究采用傾向得分匹配后的結(jié)果進(jìn)行數(shù)據(jù)綜合；2項(xiàng)研究[13,17]提供COX單因素及多因素回歸分析的HR，本研究采用COX多因素回歸分析的HR進(jìn)行meta分析。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表2 納入RCT的質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.2納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的8項(xiàng)研究中共包括1 204例食管癌患者，其中質(zhì)子放療組549例，光子放療組655例。經(jīng)質(zhì)量評(píng)價(jià)，納入的7項(xiàng)回顧性研究NOS評(píng)分均為6分以上。納入研究的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)見表1、2。

表1 納入研究基本特征及回顧性研究質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3meta分析結(jié)果

2.3.1OS 5項(xiàng)研究報(bào)道了OS[11-13,15,17]，I2=54%，隨機(jī)效應(yīng)模型分析顯示，兩組OS比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[HR=1.00,95%CI(0.70,1.43),P=1.00],見表3。

2.3.2PFS 3項(xiàng)研究報(bào)道了PFS[11,13,17]，I2=75%，隨機(jī)效應(yīng)模型分析顯示，兩組PFS比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[HR=1.01,95%CI(0.57,1.79),P=0.98],見表3。

2.3.3惡心/嘔吐 3項(xiàng)研究報(bào)道了大于或等于2級(jí)惡心/嘔吐[12-13,17]，I2=61%，隨機(jī)效應(yīng)模型分析顯示，兩組惡心/嘔吐發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.03,95%CI(0.32,3.30),P=0.96],見表3。

2.3.4放射性肺炎 3項(xiàng)研究報(bào)道了大于或等于2級(jí)放射性肺炎[11,17-18]，I2=0%，固定效應(yīng)模型分析顯示，質(zhì)子放療組放射性肺炎發(fā)生率較光子放療組降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.40,95%CI(0.17,0.97),P=0.04],見表3。

2.3.5食管炎 3項(xiàng)研究報(bào)道了大于或等于2級(jí)食管炎[12-13,17]，I2=0%，固定效應(yīng)模型分析顯示，兩組食管炎發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.13,95%CI(0.77,1.65),P=0.54],見表3。

2.3.6疲勞 3項(xiàng)研究報(bào)道了大于或等于2級(jí)疲勞[12-13,17]，I2=0%，固定效應(yīng)模型分析顯示，兩組疲勞發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.86,95%CI(0.57,1.31),P=0.49],見表3。

2.3.7淋巴細(xì)胞減少 無足夠數(shù)量的研究報(bào)道大于或等于2級(jí)淋巴細(xì)胞減少，不進(jìn)行meta分析。4項(xiàng)研究報(bào)道了大于或等于4級(jí)淋巴細(xì)胞減少[13-16]，I2=19%，固定效應(yīng)模型分析顯示，質(zhì)子放療組4級(jí)淋巴細(xì)胞減少發(fā)生率較光子放療組降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [OR=0.37,95%CI(0.26,0.52),P<0.001],見表3。

2.3.8胸腔積液 3項(xiàng)研究報(bào)道了大于或等于2級(jí)胸腔積液[11,17-18]，I2=0%，固定效應(yīng)模型分析顯示，兩組胸腔積液發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.69,95%CI(0.31,1.51),P=0.35],見表3。

2.3.9心包積液 3項(xiàng)研究報(bào)道了大于或等于2級(jí)心包積液[11,17-18]，I2=37%，固定效應(yīng)模型分析顯示，質(zhì)子放療組心包積液發(fā)生率較光子放療組降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.19,95%CI(0.06,0.55),P=0.002],見表3。

表3 meta分析結(jié)果

2.3.10發(fā)表偏倚 由于納入文獻(xiàn)少于10篇，本研究未進(jìn)行發(fā)表偏倚檢測(cè)。

3 討 論

目前，食管癌的放療方式仍然是以基于X線光子的放療為主，相比于X線光子，質(zhì)子輻射的出口劑量更低，且劑量分布適形度更高。對(duì)于食管癌，由于食管解剖位置毗鄰肺及心臟，需要先進(jìn)的放射治療技術(shù)來限制心肺劑量，因此質(zhì)子放療適用于食管癌患者。然而，目前為止，質(zhì)子放療的劑量學(xué)優(yōu)勢(shì)是否可轉(zhuǎn)化為臨床益處尚不清楚。

本meta分析結(jié)果顯示，質(zhì)子放療心包積液及放射性肺炎發(fā)生率顯著低于光子放療，與ONO等[19]、TAKADA等[20]及ISHIKAWA等[21]的結(jié)果類似，可能與心肺受照劑量減少有關(guān)。本meta分析中，質(zhì)子放療胸腔積液、食管炎、惡心/嘔吐及疲勞的發(fā)生率與光子放療無明顯差異，與LIN等[22]的研究結(jié)果類似，出現(xiàn)此類結(jié)果可能是由于納入病例較少所造成的偏倚，也可能是由于質(zhì)子作為帶電粒子，其激發(fā)炎性反應(yīng)及破壞正常細(xì)胞的能力與X線光子相當(dāng)。多項(xiàng)研究報(bào)道，食管癌放化療期間發(fā)生4級(jí)淋巴細(xì)胞減少與近期及遠(yuǎn)期預(yù)后呈負(fù)相關(guān)[23-26]。本研究顯示，質(zhì)子放療4級(jí)淋巴細(xì)胞減少發(fā)生率低于光子放療，KIM等[27]在關(guān)于非小細(xì)胞肺癌的質(zhì)子放療對(duì)比光子放療的研究中也得出相似結(jié)論。原因可能是質(zhì)子放療可以降低全身及危及器官劑量，使循環(huán)免疫細(xì)胞平均受照劑量降低，從而降低了4級(jí)淋巴細(xì)胞減少發(fā)生率[28]。另一方面，質(zhì)子束治療可以達(dá)到比光子束治療更低的骨髓劑量，減少治療相關(guān)的骨髓抑制[5]。 既往在多種腫瘤(如前列腺癌、脊索瘤、非小細(xì)胞肺癌)的研究中，質(zhì)子放療與光子放療遠(yuǎn)期生存相當(dāng)[29-31]。本研究顯示，兩組生存率相似，4級(jí)淋巴細(xì)胞減少發(fā)生率的降低并未賦予長(zhǎng)期結(jié)果具有臨床意義的差異，原因可能是：食管癌放化療期間發(fā)生4級(jí)淋巴細(xì)胞減少與近期及遠(yuǎn)期預(yù)后呈負(fù)相關(guān)這一結(jié)論是基于既往回顧性研究的證據(jù)，仍須RCT檢驗(yàn)其真實(shí)性。另外，本研究多數(shù)X線光子治療采用調(diào)強(qiáng)適形放療，在靶區(qū)適形度、靶區(qū)內(nèi)劑量分布及危及器官的劑量跌落等方面都較三維適形放療時(shí)代有較大改善，質(zhì)子放療與調(diào)強(qiáng)光子放療相比，帶來的遠(yuǎn)期預(yù)后改善有限。

本研究局限性包括：(1)納入研究的總病例數(shù)較少，且納入的研究多數(shù)為回顧性研究；(2)納入的各個(gè)研究患者的基線特征和治療措施有一定差異；(3)并非所有安全性指標(biāo)和療效指標(biāo)都能從每項(xiàng)研究中獲得。

綜上所述，質(zhì)子放療用于食管癌有一定優(yōu)越性，可獲得與X線光子放療相當(dāng)?shù)寞熜В野踩栽谝欢ǔ潭壬蟽?yōu)于光子放療，可降低4級(jí)淋巴細(xì)胞減少、放射性肺炎及心包積液發(fā)生率。與此同時(shí)，質(zhì)子放療也存在一些亟待解決的問題，如質(zhì)子治療費(fèi)用高昂，質(zhì)子放療成本效益是否優(yōu)于調(diào)強(qiáng)放療；質(zhì)子束穩(wěn)定性的驗(yàn)證，提高物理計(jì)劃的穩(wěn)健性；達(dá)到像X線光子治療一樣自動(dòng)化、智能化，如對(duì)肺癌、肝癌等運(yùn)動(dòng)靶區(qū)的精確定位追蹤；由于質(zhì)子的放射生物學(xué)和物理學(xué)特征不同于光子，需要確定不同腫瘤的最佳放療劑量及分割方式。