不同劑量地奧司明片治療原發(fā)性下肢靜脈曲張的臨床對(duì)照研究

李 治，孫東輝，宋 郁，張新漉，胡粉英，閆 磊，田一童

下肢靜脈曲張是臨床常見外科疾病，通常是由各種原因引起下肢淺靜脈迂曲、伸長(zhǎng)，并出現(xiàn)節(jié)段性圓柱狀、團(tuán)狀擴(kuò)張[1]。導(dǎo)致下肢靜脈曲張的因素較多，如長(zhǎng)期站立工作或重體力勞動(dòng)等，另外先天性靜脈壁軟弱、靜脈瓣膜缺陷等也可導(dǎo)致下肢靜脈曲張[2-3]。目前下肢靜脈曲張的首選治療方案是大隱靜脈曲張手術(shù)，療效顯著，但患者術(shù)后易出現(xiàn)患肢腫脹、疼痛等情況，還有較高的下肢深靜脈血栓形成風(fēng)險(xiǎn)[4-5]。地奧司明是一種血管保護(hù)劑、增強(qiáng)靜脈張力性藥物，近年許多研究報(bào)道該藥在防止血栓形成方面的有效性[6-7]。但目前有關(guān)地奧司明治療原發(fā)性下肢靜脈曲張的研究多為聯(lián)合用藥，地奧司明單獨(dú)使用的情況較少，且關(guān)于單獨(dú)使用劑量選擇的相關(guān)研究更少。故本研究以126例原發(fā)性下肢靜脈曲張為研究對(duì)象，研究不同劑量地奧司明治療的效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取本院126例原發(fā)性下肢靜脈曲張，納入時(shí)間為2018年1月—2021年1月，根據(jù)地奧司明應(yīng)用劑量的不同分為高劑量組、低劑量組各63例。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究已獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 2組原發(fā)性下肢靜脈曲張患者一般資料比較

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～80歲；經(jīng)血管造影確診為原發(fā)性下肢靜脈曲張；下肢靜脈曲張CEAP分級(jí)Ⅱ～Ⅴ級(jí)；患者及其家屬對(duì)本研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：凝血功能障礙者；惡性高血壓病者；對(duì)地奧司明過敏者；合并下肢深靜脈血栓形成者。

1.3治療方法 2組均使用地奧司明片(馬應(yīng)龍藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20066737)治療，低劑量組予0.45 g早、晚各1次口服，高劑量組予0.90 g早、晚各1次口服。2組均治療2周。

1.4觀察指標(biāo) ①比較2組治療前后下肢靜脈曲張CEAP分級(jí)情況；②比較2組治療前和治療后1、2周凝血酶原時(shí)間(PT)、凝血酶時(shí)間(TT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)水平，使用雷杜RAC-120型全自動(dòng)凝血分析儀進(jìn)行檢測(cè)；③使用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)2組治療前和治療后1、2周Kruppel樣轉(zhuǎn)錄因子2(KLF2)、纖溶酶原激活物抑制劑-1(serpine-1)水平；④比較2組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1治療前后下肢靜脈曲張CEAP分級(jí)比較 治療前，2組下肢靜脈曲張CEAP分級(jí)無(wú)明顯差異(P>0.05)；治療后，與低劑量組相比，高劑量組CEAP分級(jí)Ⅰ級(jí)患者比例高，Ⅴ級(jí)患者比例低(P<0.05)。見表2。

表2 2組原發(fā)性下肢靜脈曲張患者治療前后下肢靜脈曲張CEAP分級(jí)比較(例)

2.2治療前后凝血功能指標(biāo)比較 治療后1、2周，2組PT、TT、APTT水平呈上升趨勢(shì)(P<0.05)；治療后1、2周，高劑量組PT、TT、APTT水平高于低劑量組(P<0.01)。見表3。

表3 2組原發(fā)性下肢靜脈曲張患者治療前后凝血功能指標(biāo)比較

2.3不同時(shí)點(diǎn)KLF2、serpine-1水平比較 治療后1、2周，2組KLF2水平呈上升趨勢(shì)，serpine-1水平呈下降趨勢(shì)(P<0.05)；治療后1、2周，與低劑量組相比，高劑量組KLF2水平升高，serpine-1水平降低(P<0.01)。見表4。

表4 2組原發(fā)性下肢靜脈曲張患者不同時(shí)點(diǎn)KLF2、serpine-1水平比較

2.4不良反應(yīng)比較 治療期間2組不良反應(yīng)比較無(wú)明顯差異(P>0.05)，見表5。

表5 2組原發(fā)性下肢靜脈曲張患者治療期間不良反應(yīng)比較[例(%)]

3 討論

除先天因素外，導(dǎo)致下肢靜脈曲張的因素通常與長(zhǎng)期站立有關(guān)，教師、護(hù)士、運(yùn)動(dòng)員等長(zhǎng)時(shí)間站立人群為該病的多發(fā)群體[8-9]。目前手術(shù)是治療下肢靜脈曲張的常用手段，但手術(shù)后由于患者需臥床休養(yǎng)、血液流速較慢等原因，患有下肢深靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)較高，若血栓脫落還可能造成肺栓塞，情況嚴(yán)重者甚至?xí)滤繹10]。目前下肢靜脈曲張的非手術(shù)治療手段包括抗凝治療、抑制血小板聚集治療等。既往研究已證實(shí)，地奧司明在改善微循環(huán)、炎癥反應(yīng)等方面的作用[11-12]，本研究進(jìn)一步比較不同劑量地奧司明用于原發(fā)性下肢靜脈曲張患者的療效差異。

本研究顯示，治療后，與低劑量組相比，高劑量組下肢靜脈曲張CEAP分級(jí)Ⅴ級(jí)患者比例低，Ⅰ級(jí)患者比例高，提示高劑量地奧司明治療原發(fā)性下肢靜脈曲張效果較好。地奧司明是一種純化、微粒化黃酮制劑，有利于增加淋巴回流，改善毛細(xì)血管通透性，通過上述機(jī)制增強(qiáng)靜脈張力，抑制白細(xì)胞遷移和黏附等，對(duì)炎性因子釋放具有抑制作用[13-14]。研究顯示，對(duì)于下肢深靜脈血栓形成患者使用地奧司明治療不僅有利于緩解患肢腫脹、疼痛等癥狀，還可改善其靜脈功能，有利于降低下肢深靜脈血栓形成后綜合征發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[15]。國(guó)外一項(xiàng)研究顯示，與單純使用低分子肝素鈣相比，地奧司明聯(lián)合低分子肝素鈣對(duì)下肢靜脈曲張的治療效果更好[16]。

本研究顯示，治療后1、2周，高劑量組PT、TT、APTT水平較低劑量組高，考慮與高劑量組KLF2水平較高、serpine-1水平較低有關(guān)。KLF2是一種轉(zhuǎn)錄因子，其參與了血栓的形成過程，還對(duì)一氧化氮合酶(eNOS)起調(diào)節(jié)作用，通過上調(diào)eNOS表達(dá)，加速釋放一氧化氮，起到擴(kuò)張血管、抑制血小板聚集等作用，可明顯抑制血栓形成[17]。本研究高劑量組KLF2水平較高可能是由于較大劑量地奧司明改善毛細(xì)血管通透性的效果更為明顯，有利于促進(jìn)血管再通、延長(zhǎng)靜脈壁收縮時(shí)間及增加淋巴回流，緩解機(jī)體血液高凝狀態(tài)[18-19]。史萬(wàn)慶等[20]以95例行大隱靜脈曲張術(shù)患者為研究對(duì)象，對(duì)照組術(shù)后使用阿司匹林治療，觀察組術(shù)后使用地奧司明聯(lián)合阿司匹林治療，結(jié)果顯示治療后觀察組KLF2水平顯著高于對(duì)照組，而serpine-1水平明顯低于對(duì)照組。本研究顯示，2組不良反應(yīng)發(fā)生情況無(wú)明顯差異，提示高劑量地奧司明并未增加原發(fā)性下肢靜脈曲張患者不良反應(yīng)的發(fā)生，安全性較高。本研究仍有一定的局限性，如納入樣本量較少，可能影響研究結(jié)果的科學(xué)性；且本研究?jī)H比較了0.45、0.90 g地奧司明的療效，更大劑量療效如何、是否會(huì)增加不良反應(yīng)，還有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

綜上，高劑量地奧司明治療原發(fā)性下肢靜脈曲張效果較好，有利于改善患者凝血功能，調(diào)節(jié)KLF2、serpine-1水平，且安全性高。