在特境之域發現新“菌”新“素”
——記中國醫學科學院北京協和醫學院醫藥生物技術研究所研究員孫承航

李 莉

抗生素被譽為現代醫學皇冠上的一顆明珠，作為20世紀科學技術史上最偉大的成就之一，抗生素在治療感染性疾病上常常能立竿見影，被人們稱為“魔彈”。但抗生素濫用、抗生素環境污染卻加劇了細菌的耐藥性。2016年5月19日，英國吉姆·奧尼爾爵士（Jim O’Neill）在《全球抗生素耐藥回顧：報告及建議》中指出，目前每年已有70萬人死于抗生素耐藥，如果不采取行動，到2050年，抗生素耐藥每年將會導致1000萬人死亡，相當于每3秒鐘有1人死亡，大于癌癥的死亡率。因此，解決細菌耐藥的問題已刻不容緩，如果今天不采取行動，明天人類將再次進入無藥可用的后抗生素時代。

坐落在首都北京中軸線南端，天壇公園西門附近的中國醫學科學院北京協和醫學院醫藥生物技術研究所（以下簡稱“醫科院藥生所”），前身為醫科院抗菌素研究所，被稱為中國抗生素的搖籃。自1958年成立以來，該所已為我國培養了大量抗生素研發人才，孫承航研究員就是其中一位。1991年他考入醫科院藥生所攻讀碩士研究生學位，1994年留所工作。1999年獲得博士學位后，他先后前往由日本著名抗生素學者大村智教授（2015年諾貝爾醫學或生理學獎獲得者）領導的北里研究所（The Kitasato Institute）和美國約翰斯·霍普金斯大學布隆伯格公共衛生學院（Bloomberg School of Public Health,Johns Hopkins University）學習和工作。2004年回到醫科院藥生所后，孫承航帶領研究團隊建立了基于不同策略組合的新抗生素發現平臺，并秉承研究所前輩新抗生素發現方法，以我國東南沿海紅樹林、西北極旱沙漠和南方喀斯特洞穴來源微生物，尤其是放線菌為研究對象，發現了一系列具有潛在研發前景的新抗生素。

“十三五”期間，孫承航領銜中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程（以下簡稱“醫科院創新工程”）項目“特殊環境中藥用微生物資源發現與利用”，帶領研究團隊與包括蒙古國、俄羅斯、匈牙利、巴基斯坦、印度、馬來西亞、印度尼西亞在內的7個特殊生態環境（簡稱“特境”）豐富國家開展國際合作。通過互訪、學術講座、聯合野外科考、合作研究和人才培養，不僅增強了團隊與這些國家的學術交流和國際友誼，還將特境微生物研究的范圍延伸到世界紅樹林物種最為豐富的東南亞紅樹林，蒙古戈壁，西伯利亞草原、鹽湖、熱泉、凍土及南亞的沙漠中。

情有獨鐘——東南沿海紅樹林

經過了20世紀五六十年代抗生素發現的黃金期，獲得新抗生素的概率已越來越小。21世紀初，在注重建立新靶標的高通量篩選模型來發現新抗生素的同時，篩選新抗生素的藥源微生物，已逐漸轉向以往研究較少或尚未開發的生態環境，如生長于熱帶亞熱帶海岸潮間帶上的紅樹林（mangrove）。

2011年，孫承航（左五）與閆蕾蕾、郭琳、Hazel Barton、Erin Lynch等第一次在重慶市武隆縣土地鄉冉家村洞穴探險

孫承航首次接觸到“mangrove”這個詞，是2000年在日本北里研究所學習期間。在解析化合物結構過程中，孫承航發現他正在研究的一個大環多內酯類化合物，曾經被美國和香港學者從一株真菌LL-15G256培養液中分離得到，而這株真菌卻分離自中國深圳的紅樹植物——秋茄。這是他第一次了解到中國的紅樹林特境。但直到2003年圣誕節假期，在游覽美國佛羅里達大沼澤地國家公園（Everglades National Park）時，他才第一次真正見到紅樹林。游人劃著愛斯基摩皮艇在紅樹林平靜的水面穿行的場景，促使孫承航回到學校就報名參加了約翰斯·霍普金斯大學的皮劃艇學習班，以便回國后能開展紅樹林樣品采集工作。2006年，在桂林醫學院陽素娥老師的協助下，孫承航終于與研究所同事一起，在廣西北海市合浦縣山口鎮英羅港的山口國家紅樹林生態自然保護區，第一次采集了紅樹林樣品。自此，孫承航團隊與桂林醫學院、廣西科學院、廣西民族大學、廣東醫科大學、澳門大學等單位合作，針對海南東寨港、廣西欽州灣、防城港北侖河口和廣東廉江高橋及湛江雷州半島，以及廣東福田和澳門路氹城等地的紅樹林，開展了紅樹林沉積物和紅樹植物來源藥用放線菌多樣性和新穎性的勘探工作，發現放線菌新種8個，新屬新種1個。

近10年來，隨著科研條件改善和研究平臺升級，新抗生素的發現手段和效率也在不斷提升，從最初采用經典活性追蹤分別發現抗真菌和抗細菌新抗生素，抗霉素A和Beilunmycin，發展到采用質譜分子網絡技術并結合微生物代謝組學方法高效發現棘霉素類和三欣卡辛類新化合物，孫承航研究團隊對紅樹林來源新“菌”新“素”的研究一直情有獨鐘。2017年，孫承航應《中國抗生素》雜志邀請，作為特約主編，與國內從事紅樹林特殊生態環境藥用微生物及次級代謝產物發現的同行共同編撰了“紅樹林及相關微生物”專輯，為促進我國紅樹林微生物資源開發和新抗生素發現盡了一份力量。

一路前行——從北京房山到西伯利亞的外貝加爾

2009年，在給研究生選題的過程中，《北京晚報》一篇“北京房山發現2480株野生檉柳”的報道引起了孫承航的注意。他帶領研究生們找到了那些檉柳，并進行了沙生耐鹽植物檉柳樣品采集工作，就此開始了干旱鹽堿環境放線菌的研究。之后，孫承航研究團隊與新疆師范大學合作，從羅布泊發現了擬諾卡菌科新屬新種菌株——羅布泊異鹽生放線孢菌（Allosalinactinospora lopnorensis）CA15-2。在國家自然科學基金項目資助下，2011年和2016年，團隊兩次對“死亡之海”塔克拉瑪干沙漠進行了樣品采集和研究工作，發現了大量放線菌新物種（已有效發表10個）和一系列具有強抗耐藥細菌活性的新化合物，如和田霉素、玄奘米星等，優質地完成了基金項目設定的研究目標。醫科院創新工程的資助，促成了團隊與巴基斯坦旁遮普大學在科里斯坦沙漠（Cholistan Desert），以及與俄羅斯科學院西伯利亞分院普通與實驗生物研究所在布里亞特共和國周邊鹽堿湖等特境的聯合科考與研究，并發現了放線菌新物種。

孫承航研究團隊在干旱荒漠特境領域近10年的耕耘，尤其是在塔克拉瑪干沙漠等極旱沙漠來源放線菌領域研究取得的成績，受到了國際同行的關注。2019年，應著名放線菌學者、世界菌種保藏聯盟（WFCC，World Federation of Culture Collections）主席?pek Kurtb?ke教授邀請，孫承航為書籍

Actinomycetes in Extreme Environments: An Unexhausted Source for Microbial Biotechnology

撰寫了題為“中國沙漠放線菌多樣性新穎性和次級代謝產物回顧”（

A Retrospect on Actinobacterial Diversity, Novelty and Secondary Metabolites from Deserts of China

）的綜述，反映了中國學者在沙漠放線菌領域的研究歷程和最新進展。

黑暗誘惑——南北喀斯特洞穴

2008年，心心念念于特境微生物，期待在其中發現新抗生素的孫承航，在探索頻道（Discovery Channel-Discovery Magazine I）系列影片——《探索隱藏世界》（Hidden Worlds）中，首次看到Larry Mallory在美國肯塔基州猛犸洞（Mammoth Cave）的微生物工作。洞穴營養貧瘠、黑暗恒溫、與世隔絕的環境造就了盲魚等奇特的洞穴生物，表明洞穴特境因子對洞穴生物演化有著強烈的作用，這些都激起了他極大興趣。但要獲得稀有而寶貴的樣品，須開展洞穴探險，風險極高，因此，大量的準備工作在所難免。

3年后的2011年是值得記憶的一年，那年的3月5日，孫承航如期與美國洞穴學者Erin Lynch和微生物兼洞穴學者Hazel Barton在北京會合。3月15日，孫承航帶領2名博士研究生——閆蕾蕾和郭琳，與大家在重慶市武隆縣土地鄉冉家村再次會合，開啟了第一次對我國西南喀斯特洞穴放線菌勘探與新抗生素發現的研究。巖洞賴氨酸桿菌（Lysinibacter cavernae）和霞客霉素（Xiakemycin），作為中國學者發現的第一個洞穴放線菌新屬物種和第一個新化合物，就是在那次洞穴采集的樣品中獲得的。喀斯特洞穴微生物的研究充滿誘惑，但樣品采集極其危險，需要特殊技能，為此，2011年4月，孫承航專門學習了洞穴探險技術，隨后的幾年中，在全國各地洞穴探險家們的協助下，他帶領團隊完成了貴州綏陽雙河洞、湖北恩施利川騰龍洞、河南鄭州神仙洞等的藥用放線菌勘探，成為了中國洞穴藥用微生物研究與新抗生素發現的開拓者。洞穴藥用微生物和抗生素發現也得到中國中央電視臺，《中國科學報》等媒體的關注和報道。

金生麗水，玉出昆岡。盡管新抗生素的研發之路艱辛而漫長，但祖國的大好河山、豐富特境不能辜負。時光荏苒，在新抗生素發現的道路上，雖一路顛簸，但孫承航及其研究團隊初心不改。他們不畏艱險，勇往直前，只為發現璞玉，奉獻社會。