以癲癇為首發表現的KCNA1基因突變所致嬰幼兒1型發作性共濟失調1例并文獻復習▲

于 程 阮毅燕 馮軍壇 陳瑜毅 黃雪林 韋鳳萍 宋玲利

(廣西壯族自治區婦幼保健院兒童神經內科，廣西兒科疾病臨床醫學研究中心，南寧市 530000，電子郵箱：996979495@qq.com)

KCNA1基因編碼電壓門控鉀通道Kv1.1α亞基，其突變可引起多種疾病，使簡單的基因型-表型關系復雜化。KCNA1基因突變主要與一種罕見的神經運動障礙有關，即1型發作性共濟失調(episodic ataxia type 1,EA1)。EA1的誘發因素主要包括發熱、高溫環境、焦慮、劇烈運動、情緒激動等。EA1的臨床典型表現為短暫性共濟失調，持續約數秒至數分鐘，極少數可持續數小時，也有以持續性的肌肉抽搐、強直或痙攣等神經肌強直為主的臨床表型；但EA1患者發生癲癇較少見，主要表現為強直-陣攣性發作或局部發作。由同一基因KCNA1突變所致的EA1出現表型多樣化的原因尚不清楚。經文獻檢索，筆者收集到14例由國外學者報告的以癲癇為首發表現的KCNA1基因突變所致EA1病例，而國內暫無相關病例報告。現報告我院收治的1例以癲癇為首發表現的KCNA1基因突變所致的EA1患者及其家系資料，同時復習相關文獻，為臨床醫生對此類病例的診斷和治療提供參考和借鑒。

1 病例資料

1.1 先證者病史及常規輔助檢查結果 女童，2歲4個月，因“反復抽搐11個月余”于2020年5月7日進入我院小兒神經內科進行診療。患兒于入院前11個月余(2019年5月，1歲4個月)無明顯誘因下出現抽搐，表現形式多樣，包括孤立或成串局灶性發作、局灶性強直-陣攣發作、局灶性發作全面泛化等。曾至我院就診，腦電圖提示后頭部尖波、棘波、棘慢波、慢波、慢波復合棘波發放，睡眠狀態更顯著。結合臨床表現、相關查體及輔助檢查，診斷為癲癇(全面強直發作)，給予左乙拉西坦(20 mg/kg)抗癲癇治療。治療后患兒抽搐情況較前緩解，僅有2次可疑抽搐發作，患兒于1歲10個月時復查腦電圖，結果提示雙側枕區偶見不典型棘慢波，將左乙拉西坦用量調整為30 mg/kg(1.8 mL/次，2次/d)，后無發作。患兒1歲11個月復診時由于體重增加，建議按照30 mg/kg的劑量將左乙拉西坦增加至2.1 mL/次，2次/d，但家長未遵醫囑，入院前1周(2020年5月1日)患兒再次出現多次疑似發作，為進一步診治收入我科。患兒既往有“熱性驚厥”病史。患兒為第1胎第1產，足月產出生，生長發育與同齡兒相符，入院前能與人正常交流，能走、能跑。入院時體格檢查：生命體征平穩，意識清楚，能與人進行簡單語言交流，發音不清，獨坐不穩，心、肺、腹查體無明顯異常。實驗室檢查：血常規、尿常規、便常規、肝功能、腎功能、心肌酶譜、電解質、甲功五項、腦脊液常規+生化、血氨、血乳酸、血串聯質譜、尿氣相色譜分析均無異常。腦電圖檢查提示異常幼兒腦電地形圖，即以前頭部為主呈彌漫性尖波、慢波發放，以后頭部為主呈廣泛性快波發放(α頻段為主，正向成分突出)；可檢測到醒睡期多次多部位起始局灶性強直陣攣發作，以及睡眠期多次孤立或成串局灶性發作。頭顱MRI平掃+腦功能成像檢查未見明顯異常(圖1)。聽視覺誘發電位無異常。Gesell發育量表提示大運動重度發育遲緩，語言輕度發育遲緩。

圖1 先證者頭顱MRI結果

1.2 先證者母親病史 女性，30歲，6歲時診斷為癲癇，表現為雙眼凝視、牙關緊閉、四肢強直抖動，伴面色發紺，伴有發熱，頻繁時1天發作10余次，服用丙戊酸鈉、左乙拉西坦抗癲癇治療。停止服用丙戊酸鈉半年后妊娠，現繼續口服左乙拉西坦抗癲癇治療，仍偶有發作。無發作性共濟失調、認知障礙等臨床表現，無運動發育遲緩和智力障礙。

1.3 基因突變分析結果 經患兒家屬簽字同意采集家系外周血進行全外顯子基因測序，并經Sanger 測序驗證。全外顯子基因測序結果提示：患兒KCNA1第877個堿基G突變為T，編碼的氨基酸由纈氨酸變為苯丙氨酸，為雜合錯義突變，目前尚未見有研究報告該突變位點；患兒母親及外公同樣攜帶有該雜合變異，而患兒父親及外婆未攜帶。見圖2。

圖2 先證者家系基因測序結果

1.4 本次治療經過 患兒抽搐發作頻繁，住院期間出現癲癇持續狀態，間隔數分鐘至半小時不等。結合相關檢測結果，診斷：(1)癲癇(局灶性強直-陣攣發作、局灶性發作，遺傳性)；(2)癲癇持續狀態；(3)運動發育障礙。入院后給予咪達唑侖[6.3 μg/(kg·min),5月11～13日]持續鎮靜及左乙拉西坦30 mg/kg(2.1 mL/次，2次/d)抗癲癇治療。患兒無抽搐發作后出院，出院時患兒出現發育倒退，吞咽功能正常，但發音欠清晰，不能獨坐，不能行走。出院2個月后隨訪，患兒無抽搐發作，行康復治療后可獨坐，可行走，說話恢復至入院前水平，但出現步態不穩、肢體協調障礙等發作性共濟失調表現。

2 文獻檢索與復習

以“KCNA1”“基因”“癲癇”為檢索詞，在中國知網數據庫和萬方數據庫進行檢索，檢索時間為建庫至2020年6月，未檢索到KCNA1基因突變所致癲癇的文獻。以“KCNA1”“gene”“epilepsy”為檢索詞，在PubMed數據庫進行檢索，共檢索出6篇英文文獻[1-6]報告了14例與本病例有相同基因突變且臨床表現為癲癇的EA1病例，加上本家系共16例，其中男性9例、女性7例，以癲癇起病的年齡為18 d至9歲，均為KCNA1基因突變。除本家系外，分別有4個家系(共10例患者)以及4例散發患者。16例患者中，在明確癲癇發作后數月或數年，7例(43.75%)患者伴發發作性共濟失調，4例(25.0%)患者伴發神經性肌強直(表現為肌肉抽搐、肌肉強直或肌肉痙攣)；8例(50.0%)患者出現發育落后(表現為運動發育落后、語言障礙、認知發育延遲、智力障礙等)；5例(31.25%)患者出現發熱、偏頭痛、睡眠不足或情緒緊張時誘發癲癇發作。7例(43.75%)患者腦電圖有癲癇樣放電表現，以顳部為主；6例(37.5%)患者的頭顱影像學無異常，其余患者頭顱MRI檢查提示有硬膜下積液或蛛網膜下積液；5例(31.25%)患者出現卡馬西平、丙戊酸、苯妥英鈉、乙酰唑胺、拉莫三嗪、左乙拉西坦等抗癲癇藥單藥或聯合用藥均難以控制的癲癇發作。所有文獻均未對患者的預后進行具體描述。

3 討 論

EA1為常染色體顯性遺傳疾病，特征是短暫的共濟失調和發作間期的肌強直[7]，可伴有運動發育遲緩、認知功能障礙、語言表達能力下降等表現，也可出現呼吸暫停、發紺、陣發性呼吸困難等表現。此外，還有部分EA1患者可出現癲癇，表現為強直-陣攣性發作，也可表現為局部的癲癇發作。Browne等[8]于1994年首次證實KCNA1是僅有的導致EA1的致病基因， 其位于染色體12p13上，編碼電壓門控鉀離子通道Kv1.1α亞基。KCNA1是40個人類Kv α-亞基基因之一，分布于12個不同的基因亞家族(Kv1～12)[9]。Kv通道，例如Kv1.1，可控制動作電位的形狀、復極化和放電特性，在調節神經元興奮性中起重要作用[10]。與Kv1家族的其他成員(包括Kv1.2～Kv1.8)相比，Kv1.1具有更低的激活閾值和更快的起效速率，因此特別適用于平衡Na+內流引起的過度去極化，并防止過度的神經元興奮[11]。Kv1.1在小腦和海馬中的含量最低，這意味著在這些腦區域中異四聚體拷貝數很低[11]，而且Kv1.1獨特的生物物理學特征無法完全被其他Kv1亞基所補償，因此小腦和海馬特別容易受到Kv1.1缺失所致的傷害[11]。Kv1.1在動作電位的傳導、重復放電特性和神經遞質釋放中起重要作用[10,12-13]，而缺乏功能性Kv1.1亞基的神經元在亞細胞水平(例如軸突)和多細胞網絡水平(例如海馬CA3區)均表現出膜超興奮性，在臨床上可表現為癲癇[14-15]。

目前，PubMed數據庫和遺傳學數據庫(dbSNP和ClinVar)描述了47個致病或可能致病的KCNA1變異位點[16]。我們在本病例中鑒定出1個新的突變位點，為KCNA1基因從頭雜合變異(NM_000217.2)(c.877G>T)(p.Val293Phe)，纈氨酸被293位苯丙氨酸取代，此變異發生在電壓門控鉀離子通道Kv1.1的高度保守孔區域。EA1患者的KCNA1基因突變位點幾乎位于鉀離子通道蛋白的整個區域(包括S1-S8)，而以癲癇為臨床表現的EA1患者KCNA1基因突變位點大多位于鉀離子通道蛋白的特定區域(如S1、S2、S4、S5區域)[16]。存在特征性表現的EA1癲癇患者容易被臨床識別，但以癲癇為首發癥狀的EA1不易被發現。在文獻檢索到的14例國外病例中，共有10例患者早期表現均為癲癇，但在數月或數年后才逐漸出現EA1的特征表現，即發作性共濟失調或肌強直，本例患兒也是在癲癇發作控制后才出現共濟失調、發育倒退等表現，常規實驗室檢查和頭顱MRI檢查均未見異常；文獻檢索到的病例及本家系病例的癲癇發病年齡在18 d至9歲之間，部分病例于嬰幼兒期即起病。因此，當出現嬰幼兒期癲癇起病，表現為全身強直-陣攣發作或局灶發作，后出現短暫性共濟失調、肌強直、運動發育落后、認知功能障礙、語言表達能力下降等癥狀，且頭顱影像學及各項實驗室檢查無明顯異常時，需考慮EA1的可能，建議及時行全外顯子基因測序協助診斷；其次，在臨床工作中發現以癲癇為首發癥狀的KCNA1基因突變所致EA1患者，在積極抗癲癇治療的同時應進行密切隨訪，及時發現是否存在EA1其他表型，以便對此進行針對性治療。此外，在本研究的家系中，同樣攜帶KCNA1基因雜合變異的先證者母親與外公，前者有癲癇發作，但后者無任何臨床表現，且均無發作性共濟失調或肌強直等其他EA1臨床表現。攜帶有同一基因突變位點的一家系卻表現出多種不同的臨床表現，其確切機制尚不明確，遺傳修飾或環境因素可能是影響患者臨床表現的原因之一。

目前，對于KCNA1基因突變導致的癲癇的最佳干預措施尚不明確，現有的抗癲癇藥均有一定療效。在檢索到的病例中，大部分患者經抗癲癇藥物治療有效，有5例(31.25%)患者出現抗癲癇藥單藥或聯合用藥后難以控制的癲癇發作。有研究顯示，在一些難治性癲癇患者中，高脂肪、低碳水化合物、低蛋白質的生酮飲食是唯一能夠降低癲癇發作頻率的治療方法，盡管這種飲食方式的長期療效和風險尚未得到充分評估[17-18]。此外，有學者發現，KCNA1基因P405L變異位點攜帶者在服用乙酰唑胺、拉莫三嗪和丙戊酸進行聯合抗癲癇治療后癲癇發作有所改善，而攜帶P405S變異位點的患者則有嚴重的耐藥性；在一對出現不同嚴重程度癲癇的雙胞胎中發現了KCNA1基因P403S變異位點，其中一名男孩在服用拉莫三嗪后抽搐發作得到控制，而另一名男孩卻出現了耐藥性癲癇發作[6]。由此可見，KCNA1基因不同位點變異所致的癲癇發作的用藥效果存在差異，而同一位點變異所致的癲癇發作，在給予相同藥物治療后療效仍不一致，說明有可能存在潛在的新生突變位點導致治療效果產生差異。本研究同家系中先證者及其母親的治療效果也存在差異，母親在確診癲癇(6歲齡)后服用丙戊酸鈉及左乙拉西坦抗癲癇后，臨床癥狀減輕，仍偶有發作，但無發作性共濟失調或肌強直等其他EA1臨床表現；而本例患兒在應用了左乙拉西坦治療后癲癇發作得到明顯控制，但在出院后卻出現了共濟失調的表現。

總之，本文報告的KCNA1基因c.877G>T突變尚未見報告，補充了該基因突變位點數據庫。對于KCNA1基因同一位點突變的一家系并不總是表現出同樣的臨床表型，癲癇也可能是其首發表現或中樞神經系統的唯一表現，需要進一步的研究來評估KCNA1基因在癲癇中的作用。現有的抗癲癇藥對KCNA1基因突變導致的癲癇均有一定療效，但不同位點變異所致的癲癇發作的用藥效果存在差異。鉀通道功能障礙的程度和性質可能與觀察到的臨床表現和治療效果的差異性有關，因此今后需深入研究以進一步確定這種相關性是否在其他中樞神經系統通道病之間廣泛存在。