老年類風濕關節炎合并肌少癥患者骨密度及骨代謝指標改變的臨床研究

何志翔 蔡小燕 林小軍 葉靜華

廣州市第一人民醫院風濕免疫內科，廣東 廣州 510180

類風濕關節炎(rheumatoid arthritis, RA)是一種系統性自身免疫病，其最主要的臨床表現為慢性炎癥導致關節疼痛僵硬、關節破壞，繼而引起身體機能下降，體力活動減少，是引起繼發性肌少癥和骨質疏松的一種重要疾病[1]。2017年，Ngeuleu等[2]報道肌少癥在女性RA患者中的發生率為49.0%。國內龔勛等[3]研究也發現 RA 患者肌少癥發生率為 55.8%。發生肌少癥后患者的骨骼肌力量及協調能力均會降低，嚴重的會對身體平衡感造成很大的影響，患者容易發生跌倒。由于RA的免疫異常及炎癥反應會導致受累關節局部骨侵蝕，也會導致全身性的骨量丟失而引起骨質疏松，RA患者合并骨質疏松容易發生跌倒骨折[4]。老年RA患者一旦發生跌倒骨折，身心健康均會遭受影響, 嚴重影響患者的生活質量及預期壽命。本研究探討老年RA合并肌少癥患者骨密度及骨代謝指標的相關性，為臨床的診治提供依據。

1 材料和方法

1.1 病例資料

回顧性分析納入2017 年1月至 2020 年 1 月在廣州市第一人民醫院風濕免疫科住院年齡均大于等于60歲的 RA 患者 165 例為研究組，病例均符合2010 年美國風濕病學會(ACR)關于 RA 的分類標準[5]。排除標準：①合并有惡性腫瘤，慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、甲狀腺功能亢進等慢性消耗性疾病；②大量胸、腹水或明顯水腫患者；③長期臥床，無法站立行走的患者。其中男57例，女108例，年齡60～88歲，平均(66.3±9.3) 歲，平均體重(51.32±8.37)kg，平均身高(153.34±15.06)cm。100例正常健康人作為對照組，均來自我院體檢中心，其中男25例，女75例，年齡60～86歲，平均(64.2±9.8)歲，平均體重(53.29±8.97)kg，平均身高(155.55±18.12)cm。比較兩組體重、身高、性別、年齡差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 臨床資料

收集RA患者腫脹、壓痛關節數、患者總體狀況VAS評分、血沉(ESR)、C-反應蛋白(CRP)、類風濕因子(RF)、抗環瓜氨酸肽抗體(CCP)，計算基于28個關節的疾病活動性積分(DAS28)。骨代謝指標：反映破骨細胞活性的骨吸收指標：血清Ⅰ型膠原羧基端肽交聯(β-CTX)，反映成骨細胞活性的骨形成指標：Ⅰ型膠原端前膠原肽(PINP)。生化指標：血清離子鈣(Ca)、血清離子磷(P)、血清維生素D水平。

1.3 骨密度檢測

采用雙能X線骨密度儀(美國GE公司，型號Lunar IDXA)測定股骨頸和髖部以及腰椎L1～L4骨密度(BMD)，以g/cm2表示，骨質疏松癥定義：與相同性別、相同種族的健康人群骨峰值進行比較，峰值≤-2.5個標準差[6]。測量骨骼肌肉量，計算骨骼肌質量指數( SMI=骨骼肌含量 (kg) /身高2(m2)。肌少癥定義為SMI低于相應族群青年人平均值的2個標準差以上，診斷界值為男性<7.26 kg/m2，女性<5.45 kg/m2[7]。

1.4 統計學處理

應用SPSS 17.0軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差表示，非正態分布資料以中位數(四分位數)[M(P25,P75)]表示，兩組間指標差異比較采用兩獨立樣本t檢驗，計數資料以率表示，組間差異分析采用χ2檢驗，以P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 研究組與對照組間各部位 BMD 和 SMI 水平的比較

RA研究組各部位BMD和SMI水平均低于對照組(P<0.001)，RA組發生骨質疏松97例，發生率為58.8%，是對照組32.0%(32/100)的1.83倍(χ2=17.885，P <0. 001)。RA組發生肌少癥78例，發生率為47.3%，是對照組12%(12/100)的3.94倍(χ2=34.580，P <0. 001)。見表1。

表1 研究組與對照組間各部位 BMD 和 SMI 水平的比較Table 1 Comparison of BMD and SMI levels in different sites between study group and control group

2.2 RA肌少癥組和無肌少癥組的臨床資料、骨密度及骨代謝指標比較

RA合并肌少癥患者BMI，各部位的BMD和25-(OH)D水平均低于無肌少癥組，年齡、病程、血沉、DAS28評分則較高，差異具有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 RA患者中有、無合并肌少癥的臨床資料、骨密度及骨代謝指標比較Table 2 Comparison of clinical data, BMD, and bone metabolism indexes between RA patients with or without sarcopenia

2.3 RA肌少癥組和無肌少癥組骨質疏松發生率比較

RA肌少癥組和無肌少癥組骨質疏松發生率比較，見表3。

表3 RA肌少癥組和無肌少癥組骨質疏松發生率比較Table 3 Comparison of the incidence of osteoporosis between RA patients with or without sarcopenia

2.4 影響 RA 伴肌少癥患者骨質疏松的 Logistic 回歸分析

多因素 Logistic 回歸分析發現，年齡、病程、DAS28評分是引起RA 伴肌少癥患者骨質疏松的危險因素(P<0.05)，BMI、25-(OH)D為保護性因素(P<0.05)。見表4。

表4 影響 RA 伴肌少癥患者骨質疏松的 Logistic 回歸分析Table 4 Logistic regression analysis of osteoporosis in RA patients with sarcopenia

3 討論

RA 關節滑膜炎病變可以損傷關節局部骨質，同時應用糖皮質激素等原因可繼發骨質疏松。李芳菲等[8]報道，絕經后女性RA患者骨質疏松比例達到62.5%。肌少癥是一種老年人的常見疾病，其主要特征表現為與年齡增加相關的肌肉質量減少，并伴有肌肉力量下降和軀體功能減退，RA可引起病人骨骼肌質量減少和功能減退，增加肌少癥的發生已有大量報道[9]。本研究結果顯示，RA組發生骨質疏松發生率為58.8%，是對照組32.0%的1.83倍。RA組發生肌少癥發生率為47.3%，是對照組12.0%的3.94倍，表明 RA患者較正常人存在明顯的骨密度及骨骼肌質量降低現象。RA患者合并肌少癥及骨質疏松的機制主要包括：①由于關節疼痛、僵硬畸形以及關節外組織的嚴重損傷，使RA患者活動量減少或臥床，缺乏戶外活動，維生素D的相對缺乏；②RA患者疾病活動時蛋白質攝入不足以及必需氨基酸合成減少影響骨骼肌的質量和功能；③慢性持續性滑膜炎時關節內存在大量被激活的免疫細胞釋放的促炎因子，引起體內炎癥因子失衡，影響骨骼肌纖維損傷的修復[10]。

人體的骨骼與肌肉有著密切的聯系，兩者均來源于胚胎階段的相同的間充質祖細胞，不但在解剖位置上相鄰, 而且具有相似信號調節通路和內分泌調節功能[11]。臨床上，肌少癥與骨密度降低往往同時存在，相互影響，加重骨質疏松。因而有學者提出將肌少癥和骨質疏松的異常統一稱為“活動功能障礙綜合征”進行研究[12]。國外一項針對17891例人群的研究[13]發現，肌少癥患者骨量減少或骨質疏松癥的風險比正常人群增高達2倍。本研究發現，在 RA患者中，肌少癥組骨質疏松發生率為75.6%，是無肌少癥組的43.7%的1.73倍。

多項針對RA患者的研究發現，肌少癥會增加RA患者肢體活動障礙、骨質疏松、跌倒及骨折發生風險[14-15]。本研究也發現RA合并肌少癥患者各部位的BMD水平均低于無肌少癥組。所以臨床上，除了要對RA規范診治外，對肌少癥和骨質疏松進行防治同樣重要。RA合并肌少癥患者的BMI較低，年齡、病程、ESR、DAS28評分則較高，提示RA患者合并肌少癥除了常見的年齡及病程因素外，營養水平和病情活動度亦與之密切相關。其中年齡、病程、DAS28評分是引起RA 伴肌少癥患者骨質疏松的危險因素, BMI、25-(OH)D為保護性因素。當RA患者關節疼痛加重導致機體活動不足，甚至長期臥床，以及治療需要長期服用糖皮質激素，均可使骨骼肌對胰島素敏感性明顯下降，繼發胰島素抵抗，使肌肉對葡萄糖的攝取下降，導致骨骼肌蛋白合成少，脂肪組織增多，最后引起骨骼肌量降低及功能障礙[16]。另一方面，隨著病情活動度升高，病程變長，服用藥物較多等原因，RA患者普遍存在食欲下降，蛋白質及熱量攝入不足的問題，疊加疾病狀態下能量消耗增加，均會進一步降低骨骼肌質量和功能[17]。RA合并肌少癥患者的25-(OH)D水平低于無肌少癥組，25-(OH)D即活性維生素D，其最主要的生理作用是調節鈣磷代謝，同時人體肌纖維膜上存在許多維生素D受體，維生素D可以通過與其受體的結合調節肌肉蛋白質的合成、骨骼肌細胞增生。國內有研究[18]表明，RA患者25-(OH)D較健康對照組低，與疾病活動度呈負相關，且為肌少癥、骨質疏松發生的保護性因素。2019年亞洲肌少癥診斷及治療共識建議患者可通過適當肢體運動訓練，尤其是加強抗阻力運動來提高骨骼肌質量及功能，改善關節功能、減少跌倒和骨折風險，同時聯合強化牛奶、維生素D、支鏈氨基酸等營養補充劑，可顯著提高肌肉力量及軀體功能，改善患者的生活質量[19]。

總之，本研究發現老年RA合并肌少癥患者骨質疏松發病率高，受年齡、病程、疾病活動度、BMI、25-(OH)D水平影響。因此，應對RA患者積極治療原發病，控制病情活動，補充維生素D、保持正常的BMI，定期監測骨密度及骨骼肌質量指數，有效預防發生骨質疏松和肌少癥的并發癥，提高患者生活質量。