EGFR與心臟重塑

劉依

摘要：心臟重塑通常被認(rèn)為是心力衰竭進(jìn)展中的關(guān)鍵過(guò)程。心肌肥大，炎癥反應(yīng)和心臟纖維化是與心臟重塑相關(guān)的主要病理變化。Egfr是表皮生長(zhǎng)因子受體，編碼跨膜酪氨酸激酶受體，用于TGFα家族中的信號(hào)配體，該受體利用細(xì)胞內(nèi)MAP激酶途徑。在這篇綜述中，我們討論了EGFR在心臟重塑中目前定義的作用，并總結(jié)了EGFR對(duì)心臟肥大，炎癥反應(yīng)和纖維化的作用。

關(guān)鍵詞：EGFR、心臟重塑、心臟肥大、心臟纖維化、心臟炎癥、

前言

心臟重塑定義為基因組，分子，細(xì)胞和組織間質(zhì)改變，臨床上表現(xiàn)為響應(yīng)心血管損害和致病危險(xiǎn)因素而改變心臟大小，形狀和功能。心肌肥大，炎癥浸潤(rùn)和纖維化是與心臟重塑有關(guān)的主要病理。

表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR），也稱為ErbB1受體，是一種受體酪氨酸激酶，在各種組織中表達(dá)并介導(dǎo)細(xì)胞增殖，分化，遷移和存活[2]。EGFR已經(jīng)被證明是癌癥治療的治療靶標(biāo) [3]。在心血管系統(tǒng)中，EGFR及其配體在調(diào)節(jié)多種細(xì)胞行為方面起著復(fù)雜的作用[4]最近，有研究發(fā)現(xiàn)，EGFR抑制作用可顯著減輕鏈脲佐菌素所致的糖尿病性心臟病的損害。這些研究表明，EGFR拮抗作用可能是心臟肥大和重塑的有效藥物靶標(biāo)。

在這里，我們提供了有關(guān)EGFR在心臟重塑，尤其是心臟肥大，心臟炎癥和心臟纖維化中作用的最新研究的概述。

1.心臟肥大

心臟肥大是心臟重塑的主要病理過(guò)程，其特征是心肌細(xì)胞大小增加，肌節(jié)組織的程度更高以及基因轉(zhuǎn)錄和翻譯水平提高，所有這些都與能量代謝密切相關(guān)[12]。

眾所周知，G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）激動(dòng)劑，例如去氧腎上腺素，血管緊張素II和內(nèi)皮素-1是心臟肥大的的誘導(dǎo)劑。這些GPCR激動(dòng)劑激活整聯(lián)蛋白和金屬蛋白酶12（ADAM12，一種膜結(jié)合酶），從而導(dǎo)致結(jié)合肝素的表皮生長(zhǎng)因子（HB-EGF）脫落。然后，HB-EGF能夠反式激活EGFR并促進(jìn)心臟肥大。HB-EGF脫落的抑制作用減弱了由GPCR激動(dòng)劑誘導(dǎo)的心臟肥大，表明EGFR激活在該過(guò)程中起關(guān)鍵作用。

最近，已經(jīng)報(bào)道EGFR響應(yīng)于細(xì)胞外刺激在心臟重塑中起重要作用。在心肌缺血的小鼠模型中，肝素結(jié)合型EGF（HB-EGF）和EGFR反式激活之間的相互作用與心臟成纖維細(xì)胞的增殖和心臟重塑密切相關(guān)。

2 心臟炎癥反應(yīng)

EGFR也有助于高脂血癥引起的心臟炎癥。脂質(zhì)超負(fù)荷通常與促炎性細(xì)胞因子（如TNF-α，IL-6和MCP-1）的產(chǎn)生和釋放增加有關(guān)。炎性細(xì)胞因子激活一系列細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑，包括核因子（NF）-κB和JNK，它們上調(diào)更多細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄并夸大了炎癥反應(yīng)。這些事件進(jìn)一步觸發(fā)巨噬細(xì)胞活化，遷移和組織過(guò)濾，從而導(dǎo)致組織損傷[31，32]。抑制EGFR可能是減輕炎癥損傷的治療策略。據(jù)報(bào)道，EGFR抑制劑吉非替尼可減輕氣道炎癥[33]。

正如我們?cè)谘芯恐杏^察到的那樣，EGFR在PA誘導(dǎo)的炎癥和細(xì)胞凋亡中起著至關(guān)重要的作用。在H9C2細(xì)胞中治療EGFR抑制劑AG1478和542會(huì)顯著降低TNFα和IL-6的表達(dá)。在HFD誘發(fā)的心臟損傷小鼠模型中，EGFR抑制劑還有效減輕了心臟的組織炎癥，并逆轉(zhuǎn)了心血管結(jié)構(gòu)和功能的改變。使用H9c2細(xì)胞中的siRNA沉默EGFR敲低驗(yàn)證了EGFR抑制的抗炎作用。這些體外和體內(nèi)數(shù)據(jù)證明了EGFR拮抗作用具有很強(qiáng)的抗炎作用，這可能主要有助于其心臟保護(hù)作用[35]。

3 心臟纖維化

骨糖蛋白（OGN）通過(guò)溶血磷脂酸受體同工型3（LPA3）介導(dǎo)和MT1-MMP轉(zhuǎn)運(yùn)的Rho / ROCK依賴，金屬蛋白酶2（MMP2）活化和EGFR活化抑制作用減弱心肌成纖維細(xì)胞（CMF）的增殖和遷移，從而負(fù)面調(diào)節(jié)心臟纖維化的重塑[36]。

在壓力超負(fù)荷過(guò)程中，心肌細(xì)胞分泌通過(guò)EGFR激活而激活了心臟成纖維細(xì)胞，而p38，ERK和smad2 / 3途徑參與進(jìn)來(lái)。這些數(shù)據(jù)表明，在早期階段。心肌細(xì)胞可能會(huì)啟動(dòng)成纖維細(xì)胞活化，從而導(dǎo)致心臟纖維化和隨后的心臟功能障礙。它說(shuō)明了一種新穎的機(jī)制，通過(guò)該機(jī)制，高血壓心臟中的心臟纖維化會(huì)提前開(kāi)始。血清增加可能是心臟疾病的預(yù)測(cè)指標(biāo)功能障礙或向心力衰竭過(guò)渡[38]。

4 結(jié)論

我們總結(jié)了EGFR在心臟重塑的三種典型病理中的作用：心臟肥大，心臟炎癥和心臟纖維化。但是，仍有幾個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題有待解決。EGFR 介導(dǎo)運(yùn)動(dòng)會(huì)對(duì)心臟重塑上有什么樣的影響？ EGFR促心肌細(xì)胞纖維化的確切機(jī)制是什么？解決這些問(wèn)題的研究將為旨在開(kāi)發(fā)針對(duì)心臟重構(gòu)的EGFR靶向療法的研究人員提供重要信息。

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