替雷利珠單抗致中毒性表皮壞死松解型藥疹1例*

程明霞，陳葉珊，趙迎超，李貴玲

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院腫瘤中心，武漢 430022)

1 病例介紹

患者，女，55歲，2021年1月因“右側(cè)髂腰部疼痛不適2個(gè)月，右下肢水腫1月”于我院就診，完善宮頸活檢、PET-CT等檢查明確診斷為宮頸鱗癌IVB期(盆腔淋巴結(jié)、腹膜后淋巴結(jié)、腹股溝淋巴結(jié)、鎖骨上淋巴結(jié)、多發(fā)骨、髂腰肌轉(zhuǎn)移)，于2021年1月、2月分別行紫杉醇脂質(zhì)體270 mg聯(lián)合奈達(dá)鉑110 mg(TP)方案化學(xué)治療(化療)2周期，耐受可，療效評(píng)價(jià)為疾病穩(wěn)定，2021年3月繼續(xù)完成第3周期TP方案化療。于2021年4月8日開(kāi)始行盆腔調(diào)強(qiáng)放射治療： PGTVnd： 60 Gy/28 F；PTV： 50.4 Gy/28 F，2021年4月9日同步靜脈輸注PD-1 單抗替雷利珠單抗注射液[tislelizumab，百濟(jì)神州(上海)生物科技有限公司，G202007023]200 mg治療，每3周一次。PD-1治療后第17天(2021年4月25日)患者訴前胸部及后背可見(jiàn)少量紅色皮疹，色紅，無(wú)明顯瘙癢及疼痛。既往無(wú)食物藥物過(guò)敏史。給予糖皮質(zhì)激素聯(lián)合鈣劑及維生素C治療，暫停放療。第19天，患者出現(xiàn)全身大范圍皮疹，訴皮膚瘙癢，表面有小水皰。體格檢查：體溫38.7 ℃，心率98次· min-1，呼吸20次· min-1，血壓97/68 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。面部、軀干、四肢近端可見(jiàn)較多密集分布的紅色丘疹、斑丘疹，部分皮損中央見(jiàn)小水皰，皰液清亮，少量破潰、結(jié)痂。實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)3.20×109·L-1，中性粒細(xì)胞百分比 68.77%，淋巴細(xì)胞百分比5.0%，單核細(xì)胞百分比 11.53%，嗜酸性粒細(xì)胞百分比14.44%，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)2.23×1012·L-1，血紅蛋白70 g·L-1，血小板計(jì)數(shù)115×109·L-1，白蛋白31.4 g·L-1，血鉀4.05 mmol·L-1，血鈉137.02 mmol·L-1，血鈣1.97 mmol·L-1，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶75 U·L-1。超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reaction protein，hs-CRP)54.59 mg·L-1。請(qǐng)皮膚科會(huì)診，考慮不排除感染或免疫相關(guān)性皮炎可能，嚴(yán)重時(shí)有生命危險(xiǎn)，建議予以甲強(qiáng)龍40 mg靜脈注射，早晚各1次，外用莫匹羅星軟膏(百多邦)、黃柏洗劑。第23天，患者皮疹較前好轉(zhuǎn)，體溫下降至36.3 ℃，hs-CRP下降至4.24 mg·L-1，遂將甲強(qiáng)龍減量至早40 mg，晚20 mg。第26天，糖皮質(zhì)激素減量后患者皮疹較前明顯增多，色暗紅，腹部皮疹大部分融合，少許滲出。請(qǐng)皮膚科會(huì)診，經(jīng)檢查患者頭面部、軀干及四肢可見(jiàn)多發(fā)暗紅斑疹，顏色較前變暗，可見(jiàn)靶形損害，多數(shù)紅斑中央水皰已破潰結(jié)痂，未見(jiàn)明顯新發(fā)紅色斑疹水皰，口腔及外陰處黏膜無(wú)破潰，患者拒絕皮膚活檢。建議將甲強(qiáng)龍加量至40 mg早晚各一次，同時(shí)加用丙種球蛋白10 g，每天1次，加強(qiáng)抗組胺治療，氯雷他定每天1片、左西替利嗪片每天1片，po，補(bǔ)充鈣劑及維生素C，水皰破潰處外用夫西地酸乳膏(立思丁)預(yù)防繼發(fā)感染，予左氧氟沙星抗感染治療。同時(shí)予補(bǔ)鉀護(hù)胃補(bǔ)液等對(duì)癥支持治療。注意監(jiān)測(cè)感染指標(biāo)、肝腎功能、電解質(zhì)等。待皮損好轉(zhuǎn)后糖皮質(zhì)激素逐漸緩慢減量，避免突然停藥；予丙種球蛋白10 g，每天1次，療程3～5 d，視病情減量至5 g，每天1次，并維持。第28天，患者皮疹面積持續(xù)增大，且腹背部皮膚見(jiàn)新發(fā)水皰，周?chē)袦\色的圓環(huán)，無(wú)發(fā)熱。實(shí)驗(yàn)室檢查血常規(guī)、血生化、CRP無(wú)明顯異常。細(xì)胞因子7項(xiàng)：白細(xì)胞介素-6 70.75 pg·mL-1，腫瘤壞死因子(TNF)-α 68.30 pg·mL-1。皮膚科會(huì)診后建議丙種球蛋白加量至20 g，繼續(xù)行甲強(qiáng)龍80 mg·d-1治療，抗生素由左氧氟沙星調(diào)整為美羅培南，輸注新鮮血漿200 mL·d-1，同時(shí)抽出大皰內(nèi)積液，創(chuàng)面外用重組人表皮生長(zhǎng)因子外用溶液(Ⅰ)(金因肽)。第31天患者背部出現(xiàn)大片皮膚松解和剝脫，炎性指標(biāo)基本正常。皮膚科會(huì)診指導(dǎo)意見(jiàn)：盡量避免皮損處受壓，丙種球蛋白20 g及美羅培南、血漿治療同前，在床單上撒上嬰兒撒布粉減少摩擦。第34天患者逐漸出現(xiàn)干性脫皮，未見(jiàn)新發(fā)水皰，丙種球蛋白減量至10 g。第37天患者干性脫皮范圍擴(kuò)大，頜下、后背、腰部、臀部皮膚剝脫，并可見(jiàn)新生皮膚，囑患者盡量避免皮膚受壓、涂抹維生素E乳膏于新生皮膚處，保持濕潤(rùn)，繼續(xù)予以甲強(qiáng)龍及免疫球蛋白逐漸減量治療，停用美羅培南和血漿。第53天患者面部和背部皮膚脫皮完成，腹部大部分皮膚完成脫皮，處于剝脫性皮炎恢復(fù)期，甲強(qiáng)龍已逐步減量至30 mg·d-1，丙種球蛋白逐步減量至5 g，后甲強(qiáng)龍改為口服潑尼松(強(qiáng)的松)片30 mg·d-1，5 d后改為25 mg·d-1，并逐步減量停藥，停用免疫球蛋白，繼續(xù)涂抹維生素E乳膏于干燥新生皮膚處。在治療療效方面，該患者放療僅執(zhí)行11次，皮疹好轉(zhuǎn)后行腫瘤影像復(fù)查提示療效評(píng)價(jià)達(dá)到部分緩解(partial response，PR)，并在停止免疫治療后病情持續(xù)穩(wěn)定4個(gè)月。

2 討論

本例晚期宮頸癌患者在接受TP方案化療3周期后，未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)，后行盆腔放療，放療第2天靜脈輸注替雷利珠單抗注射液200 mg一次，繼續(xù)放療半個(gè)月余，出現(xiàn)全身皮疹、水皰。經(jīng)糖皮質(zhì)激素和丙種球蛋白等積極治療及用藥調(diào)整后患者皮疹有所反復(fù)，先后經(jīng)歷了表皮脫落(濕性脫皮、干性脫皮)到新生皮膚形成。患者使用程序性死亡受體1(PD-1)抑制劑與嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)有時(shí)間相關(guān)性，既往研究顯示PD-1抑制劑引起的皮膚反應(yīng)通常在治療開(kāi)始后的2～3周出現(xiàn)，也可在治療結(jié)束后數(shù)月出現(xiàn)[1]。本例患者在用替雷利珠單抗注射液約2周后出現(xiàn)皮疹及發(fā)熱，基本符合此特征。免疫相關(guān)性皮膚反應(yīng)最常表現(xiàn)為斑丘疹和瘙癢，多數(shù)較輕，嚴(yán)重的皮膚不良反應(yīng)較為罕見(jiàn)，如Stevens-Johnson綜合征(Stevens-Johnson syndrome，SJS)/中毒性表皮壞死松解癥(toxic epidermal necrolysis，TEN)等，可能導(dǎo)致治療中斷，嚴(yán)重者甚至可能危及生命[2]。TEN表現(xiàn)為嚴(yán)重的皮膚藥疹反應(yīng)，臨床表現(xiàn)為廣泛的紅斑、水皰、大皰、表皮壞死、松解、剝脫、表皮松解或剝脫的面積≥全身體表面積的30%，伴有全身中毒癥狀和黏膜受累，死亡率極高[3]。目前文獻(xiàn)報(bào)道有數(shù)例腫瘤患者使用納武單抗(nivolumab)、派姆單抗(pembrolizumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)引起的SJS/TEN[4]，病死率高。尚無(wú)替雷利珠單抗注射液誘導(dǎo)SJS/TEN的病例報(bào)告。替雷利珠單抗是一種人源化抗PD-1單抗，能阻止T細(xì)胞表面的PD-1與腫瘤細(xì)胞的程序性死亡配體1(PD-L1)結(jié)合，增強(qiáng)T細(xì)胞活性發(fā)揮抗腫瘤作用[5]。然而，激活的免疫系統(tǒng)也會(huì)累及正常的組織器官，引起相關(guān)的不良反應(yīng)，其中皮膚反應(yīng)是最常見(jiàn)的。本例中替雷利珠單抗注射液引起的皮炎的臨床表現(xiàn)與TEN非常相似，且經(jīng)積極治療后患者皮疹消退。

隨著PD-1抑制劑的廣泛應(yīng)用，免疫相關(guān)不良事件需引起臨床醫(yī)生重點(diǎn)關(guān)注。對(duì)于嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)，早期發(fā)現(xiàn)、及時(shí)治療尤為重要。大多數(shù)輕度皮疹可用局部糖皮質(zhì)激素藥膏治療，如果出現(xiàn)瘙癢，可口服抗組胺藥。嚴(yán)重皮疹應(yīng)口服或靜脈注射糖皮質(zhì)激素治療并停用PD-1抑制劑，立即由皮膚科醫(yī)生進(jìn)行評(píng)估，必要時(shí)進(jìn)行皮膚活檢，并警惕體液和電解質(zhì)狀態(tài)異常[13]。既往報(bào)道糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白和環(huán)孢菌素、TNF抑制劑如英夫利昔單抗、血漿置換、粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte-colony stimulating factor，G-CSF)等可用于SJS/TEN的治療[14]。嚴(yán)重時(shí)患者往往會(huì)出現(xiàn)感染，局部皮膚護(hù)理和抗生素治療也可能發(fā)揮作用。在本文的案例中，患者對(duì)全身性糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白、抗生素及血漿反應(yīng)良好，糖皮質(zhì)激素治療過(guò)程中應(yīng)足量并緩慢減量以避免病情反復(fù)及加重。

越來(lái)越多的證據(jù)支持，使用免疫治療后，存在皮膚毒性的腫瘤患者的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期優(yōu)于無(wú)皮膚毒性的患者。抗PD-1治療晚期黑色素瘤患者的研究中報(bào)告了類(lèi)似的結(jié)論[15]。本例患者在治療療效方面，放療僅執(zhí)行11次，皮疹好轉(zhuǎn)后行復(fù)查提示療效評(píng)價(jià)達(dá)到PR，并在停止免疫治療后病情持續(xù)穩(wěn)定4個(gè)月，也證實(shí)了皮疹可能與療效成正相關(guān)。