兒童多系統炎癥綜合征最新研究進展

曲婷婷 曲輝

2019年12月，由嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（SARS-CoV-2）引起的新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）迅速蔓延全球，截至2021年9月，全球已有2.2 億例確診病例，死亡人數超過450萬。既往的研究顯示兒童病例相對較少，病情嚴重程度也較輕。但在2020年4月底，英國的臨床醫師首次報道了與SARS-CoV-2 相關的兒童重癥病例，其主要出現類似于川崎病的癥狀，表現為復雜的多系統炎癥反應，可累及循環、消化、呼吸及神經等多個系統。此后，在意大利、法國、美國等國家也相繼報道有兒童出現類似的炎癥綜合征，引發了全球關注。美國疾病控制與預防中心（CDC）及WHO將其命名為兒童多系統炎癥綜合征（MIS-C）。盡管大多數COVID-19患兒病情較輕，但MIS-C患兒通常病情危重，病死率為2%～4%。本文就 MIS-C的定義、流行病學、發病機制、臨床表現及實驗室檢查特點、治療及預后的最新研究進行介紹，以期提高我國兒科醫師對該病的認識水平及診治能力。

一、MIS-C的定義

第一組MIS-C疾病定義由英國皇家兒科和兒童健康學院（RCPCH）于2020年5月1日發布，緊隨其后的是CDC于2020年5月14日發布及WHO于2020年5月15日發布的定義。上述定義的差異微小，主要區別在于是否需要證明或強烈懷疑SARS-CoV-2感染。RCPCH提供的定義不需要SARS-CoV-2 PCR檢測陽性作為基本標準，而CDC的定義則需要有SARS-CoV-2感染證據或流行病學史，但這并不容易實現，因為多數受感染患兒最初可能沒有癥狀，也可能沒有接受相關檢測，而且許多國家并非常規進行SARS-CoV-2核酸檢測，所以這些數據并不容易獲取。根據目前用于診斷MIS-C的標準，流行病學評估差異大，標準廣泛導致報告的發病率更高。盡管在部分研究中存在過度診斷的風險，MIS-C卻仍是一種相對罕見的綜合征，只發生在少數感染SARSCoV-2的患兒中。在一項涉及MIS-C患兒人數最多的研究中，年齡小于14歲患兒的發病率為2/10萬，而SARS-CoV-2感染的同齡患兒的發病率為322/10萬。然而，對疾病缺乏全面的認識可能會導致部分MIS-C患兒被忽視。此外，上述診斷標準基于重癥患兒的臨床表現，使用這些標準診斷MIS-C可能會忽略輕癥患兒。目前我們迫切需要進一步更深入的研究來改進MIS-C的定義，以涵蓋更確切的疾病范圍。

二、流行病學

目前全世界報道的MIS-C有1000余例，MIS-C的實際發病率目前尚未明確，因為大多數COVID -19患兒癥狀較輕或可能為SARS-CoV-2無癥狀感染者，此外，兒童的SARS-CoV-2核酸檢測頻率低于成人也是造成MIS-C發病率不明的原因之一。在各種研究中，MIS-C可發生于各個年齡段兒童，中位年齡7.5～10.0歲，與川崎病不同，沒有明顯的男性優勢，以黑色人種和西班牙裔兒童比例較高，大部分患兒無基礎疾病。MIS-C病例一般在COVID-19患病人數出現高峰后約1個月開始顯現，延遲時間與體液免疫應答的時間相近，這符合多數研究者的觀點，即MIS-C不是一種急性感染，可能是COVID-19感染后的異常免疫反應。目前已有超過20個國家報道了MIS-C病例，以歐美國家居多，我國尚未有相關的病例報道。英國和美國的病死率為2%，明顯高于 COVID-19患兒0.2%的粗病死率。肥胖可能是MIS-C的一個危險因素。在一項涉及美國26個州和紐約的隊列研究中，肥胖患兒分別占37%和29%。此外，英國的一項研究表明，8例嚴重MIS-C患兒中有2例患有肥胖癥（BMI ＞ 30 kg/m）。MIS-C或與肥胖患兒脂肪細胞數量增加、血管緊張素轉換酶2的表達增強有關。尚未有研究者報道MIS-C的獨立危險因素，因此需要進一步的研究來確定 。

三、發病機制

MIS-C的確切發病機制尚未清楚。有研究者考慮到SARS-CoV-2感染和MIS-C發病之間的時滯，以及許多患兒是病毒抗體陽性而非病毒抗原陽性的發現，認為異常的免疫反應可能是一個關鍵因素。然而，在SARS-CoV-2感染的急性期出現了符合MIS-C診斷標準臨床癥狀的患兒，其癥狀可能只是與病毒的直接損害有關。還有部分研究者推測可能存在一種類似登革熱的機制，即抗體的存在導致繼發感染的嚴重程度增加，抗體依賴增強（ADE）可引起嚴重的登革病毒感染，包括登革休克和登革出血熱。在ADE情況下，病毒利用吞噬過程增強自身病毒的復制，導致免疫細胞死亡，使機體出現休克和多器官衰竭。心力衰竭引發MIS-C致患兒死亡的病例報告顯示，患兒死亡時其心肌組織中有病毒存在的證據，這暗示了潛在的“二次”病毒介導組織損傷的可能。也有研究者推測，MIS-C可能與體內的細胞因子風暴有關，部分病例應用生物制劑治療成功也支持了這種推測。 此外，由于MIS-C患兒的分布有一定種族差異性，MIS-C還可能與人群的基因易感性有關，需要進一步研究。

四、臨床表現及實驗室檢查

MIS-C的主要臨床表現為持續高熱，出現消化系統癥狀、 心功能異常、神經系統癥狀等。其他常見的表現包括皮疹、結膜炎、頸部淋巴結腫大、少尿或無尿、凝血功能障礙等。多數患兒表現為持續高熱超過4 d，體溫高于38℃。80%的患兒可出現消化系統癥狀，主要表現為腹痛、嘔吐、腹瀉等。在極少數情況下，腹痛會嚴重到類似于闌尾炎，導致不必要的緊急手術。與川崎病患兒相比，MIS-C患兒更容易發生心肌炎和血流動力學不穩定，容量復蘇通常無效，需要使用血管升壓藥物，在少數情況下，尚需要采用體外膜肺氧合支持療法。部分冠狀動脈受累病例表現為動脈輕度擴張甚至巨大動脈瘤。這些癥狀可能在其他MIS-C癥狀消失或患兒出院幾日后出現，因此建議所有心血管受累的患兒必須接受長期隨訪。肺部受累不是MIS-C的常見表現，MIS-C患兒的呼吸道癥狀通常較輕。一般來說，MIS-C至少涉及4個器官/系統。然而，已有研究者描述癥狀累及6個或更多器官/系統的病例。值得注意的是，一些研究者報道了癥狀和器官/系統受累的表現隨年齡而變化，例如皮膚表現以5歲以下患兒多見，10歲以上患兒心肌炎發病率最高。

MIS-C患兒的實驗室檢查常有炎癥指標顯著升高的表現，如CRP、ESR、中性粒細胞比例、降鈣素原、鐵蛋白、IL-6及IL-10等。文獻報道，92%的MIS-C患兒至少有4種炎癥指標升高。除炎癥指標升高外，還可出現淋巴細胞減少、血小板減少、低鈉血癥、肌酐水平升高和低白蛋白血癥等情況。D-二聚體水平升高和纖維蛋白原水平降低通常提示有凝血功能異常。血清肌鈣蛋白和腦利鈉肽水平升高通常與心血管受累癥狀相關。部分患兒有SARS-CoV-2感染證據或有流行病學史，以IgG抗體陽性多見。大部分患兒經治療后臨床表現和實驗室指標均呈迅速改善的趨勢。

五、治療及預后

由于與川崎病的癥狀相似，在最初發現MIS-C的時期，臨床醫師一般采取與川崎病相同的治療措施。一項根據美國CDC、紐約州衛生部和RCPCH的意見編寫的指南建議對于所有患有川崎病樣疾病、有過度炎癥反應證據或心臟受累的患兒，首選的治療方法是靜脈注射Ig 2 g/kg和口服阿司匹林。高危類別（嬰兒、川崎病休克綜合征， CRP超過130 g/dL、動脈瘤、亞洲種族）的川崎病樣疾病患兒應接受靜脈注射Ig聯合甲潑尼龍治療。對于靜脈注射Ig和甲潑尼龍無反應的患兒，可以考慮使用免疫抑制劑作為三線選擇。上述藥物被應用于少數病例，但對于使用這些藥物的方法及時機尚未達成共識。由于MIS-C是一種炎癥性疾病，因此抗炎藥物具有生物學意義。在沒有明確治療目標的情況下，抗炎治療是一種明智的改善癥狀的措施。目前尚不清楚靜脈注射Ig、糖皮質激素或免疫抑制劑是否對MIS-C的炎癥進程有影響，因此難以對治療提出明確的意見。對于有SARS-CoV-2感染證據或流行病學史的患兒，可應用抗SARS-CoV-2藥物治療，如瑞德西韋，但其在治療MIS-C中的作用尚不明確。迄今為止，大多數患兒在接受抗炎治療后已痊愈，報告的病死率在2%左右。此外，MIS-C患兒的長期預后尚未完全確定，最主要也最令人擔憂的是冠狀動脈瘤的發生，這不僅需要對真正的MIS-C病例進行準確的識別，還需要診斷后的長期隨訪。

六、小 結

MIS-C是一種新的臨床綜合征，亦可能是COVID-19譜系的組成部分，雖然目前尚無統一的診斷標準，但是有COVID-19患者接觸史或SARS-CoV-2感染史的患兒仍然是關注重點。MIS-C目前的診斷標準基于重癥患兒的臨床表現，導致輕癥患兒可能被忽視，因此，疾病的定義需要進一步改進，以涵蓋更準確的疾病范圍。未來仍需要進一步探討MIS-C的發病機制、臨床特征、長期預后以及與SARS-CoV-2的潛在聯系機制，這將有助于決定在疾病過程中發生的MODS和冠狀動脈瘤的治療手段。雖然大多數感染SARS-CoV-2的患兒表現為輕癥或無癥狀，但他們或有可能進展為MIS-C，早期進行血壓監測、心電圖和超聲心動圖評估以及隨訪是盡早發現SARS-CoV-2感染患兒發生MIS-C的重要策略。