注射用尤瑞克林致急性腦梗死患者過(guò)敏性休克1例分析

尹 航，李 銳，張爾馳，曲若寧*

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 1.藥學(xué)部；2.康復(fù)醫(yī)學(xué)科，吉林 長(zhǎng)春130033)

尤瑞克林是治療急性期腦梗死的常用藥物，能夠選擇性的擴(kuò)張梗死區(qū)域的小動(dòng)脈，重建側(cè)支循環(huán)，減輕腦梗死危害。近期本院有患者使用該藥物出現(xiàn)過(guò)敏性休克，經(jīng)搶救后病情緩解，現(xiàn)總結(jié)如下。

1 臨床資料

患者閔某，男，45歲，因左側(cè)肢體乏力8 h以“腦梗死”收入神經(jīng)內(nèi)科。患者緣于8 h前無(wú)明顯誘因自覺(jué)左側(cè)肢體乏力，表現(xiàn)為行走無(wú)力，輕度踩棉感，無(wú)頭暈頭痛、無(wú)視物模糊及雙影、無(wú)言語(yǔ)不清及飲食嗆咳等癥狀。否認(rèn)高血壓病、2型糖尿病等內(nèi)科病史。有頭孢類藥物、磺胺類藥物過(guò)敏史。入院時(shí)查體：T 36.5℃，P 76次·min-1，R 16次·min-1，BP 150/99 mm Hg。神智清楚，高級(jí)腦功能未見(jiàn)異常。左側(cè)鼻唇溝略變淺，伸舌基本居中，構(gòu)音清楚。左上、下肢肌力4級(jí)，雙側(cè)腱反射對(duì)稱引出，病理征未引出。入院后診斷為“腦梗死(小動(dòng)脈閉塞型)、高血壓病2級(jí)(極高危)”，予以改善循環(huán)、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、抗血小板聚集、抗動(dòng)脈硬化等藥物治療。具體用藥如下：疏血通注射液(10 ml+0.9%氯化鈉注射液250 ml，qd，ivgtt)；注射用多種維生素(12)(5 ml+0.9%氯化鈉注射液250 ml，qd，ivgtt)；阿司匹林腸溶片(100 mg，qd，po)；氫氯吡格雷片(75 mg，qd，po)；阿托伐他汀鈣片(20 mg，qd，po)。患者使用上述藥物自覺(jué)癥狀改善不明顯，次日14:20加用注射用尤瑞克林(0.15PNA+0.9%氯化鈉注射液100 ml，qd，ivgtt)(廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，批號(hào)：312011071)，靜點(diǎn)50 min；丁苯酞軟膠囊(0.2 g，tid，po)。靜脈滴注尤瑞克林2 min后患者自覺(jué)周身不適并出現(xiàn)全身紅色丘疹，考慮為“過(guò)敏反應(yīng)”，停止靜脈滴注后無(wú)好轉(zhuǎn)，并迅速出現(xiàn)呼吸困難、意識(shí)不清、口唇青白、大汗，考慮為“過(guò)敏性休克”，緊急轉(zhuǎn)入神經(jīng)內(nèi)科ICU。期間患者自主呼吸消失、周身青紫、四肢皮溫低、指尖血氧飽和度及血壓無(wú)法測(cè)出，僅能輕度觸及頸內(nèi)動(dòng)脈搏動(dòng)。14:25予以氣管插管、呼吸機(jī)輔助呼吸，并予以腎上腺素注射液(1 mg，st，im)；地塞米松注射液(5 mg，st，iv)。患者R 16次·min-1，BP無(wú)法測(cè)出。于14:31繼續(xù)依次予以腎上腺素注射液(1 mg，st，im)；葡萄糖酸鈣注射液(10 ml+5%葡萄糖注射液10 ml，st，iv)；去甲腎上腺素注射液(4 mg+0.9%氯化鈉注射液100 ml，st，ivgtt)；多巴胺注射液(20 mg，st，iv)；間羥胺注射液(20 mg，st，iv)。14:42患者P 152次·min-1，R 24次·min-1，指尖血氧73%，BP 94/75 mm Hg。繼續(xù)予以升壓、補(bǔ)液藥物治療，15:30患者意識(shí)恢復(fù)，皮疹減輕，自主呼吸仍弱，呼吸機(jī)輔助呼吸，余生命體征趨于平穩(wěn)。繼續(xù)使用除尤瑞克林外的其他藥物治療4天，病情基本恢復(fù)至入院前水平。

2 討論

2.1 關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

近年來(lái)有報(bào)道顯示尤瑞克林能夠?qū)е逻^(guò)敏性休克[1]。本例患者在使用尤瑞克林后2 min出現(xiàn)全身丘疹、呼吸困難、血壓降低等癥狀，時(shí)間上有相關(guān)性。在使用地塞米松、葡萄糖酸鈣及升壓藥物后患者癥狀逐漸減輕。為保證患者安全，未再使用尤瑞克林，繼續(xù)使用癥狀發(fā)作前的其他藥物治療，未出現(xiàn)不良反應(yīng)。患者盡管有頭孢類、磺胺類藥物過(guò)敏史，但并非過(guò)敏體質(zhì)，且靜脈輸注尤瑞克林速度緩慢，輸注液體溫度適宜，可排除藥物之外的原因引起過(guò)敏性休克。綜上，根據(jù)諾氏藥物不良反應(yīng)評(píng)估量表[2]，關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為6分，為“很可能有關(guān)”。

2.2 使用尤瑞克林后血壓下降原因

尤瑞克林降低血壓的原因可能是尿激肽原酶使激肽原釋放具有舒張血管效應(yīng)的激肽，導(dǎo)致血管擴(kuò)張，進(jìn)而引起血壓降低。有研究表明尤瑞克林占比第二名的不良反應(yīng)為面部潮紅、球結(jié)膜充血，約占所有不良反應(yīng)例數(shù)的23%[3]，該不良反應(yīng)說(shuō)明尤瑞克林除了能夠擴(kuò)張缺血半暗帶的微動(dòng)脈外，對(duì)其他組織的小動(dòng)脈也存在不同程度的擴(kuò)張作用，這為該藥物導(dǎo)致血壓降低提供了佐證。血壓下降是目前該藥物占比第一名的不良反應(yīng)，約占所有不良反應(yīng)例數(shù)的36%[3]，血壓下降多數(shù)發(fā)生于用藥15-30 min內(nèi)，大部分患者適當(dāng)減慢滴速即可，無(wú)需停藥[4]，小部分患者對(duì)于尤瑞克林敏感，可能出現(xiàn)血壓急劇下降，或伴有意識(shí)障礙，需立即停止尤瑞克林并使用升壓藥物。此外尤瑞克林與ACEI類降壓藥物有協(xié)同降壓的能力，導(dǎo)致使用ACEI類藥物的患者血壓急劇下降。本病例中，患者輸注速度慢(醫(yī)囑備注為50 min，遠(yuǎn)超說(shuō)明書要求的30 min)，無(wú)高血壓病史及ACEI類藥物使用史，血壓驟降發(fā)生過(guò)快(用藥后2 min出現(xiàn)，按照其滴速，藥量無(wú)法達(dá)到大幅降血壓的血藥濃度)，故基本排除該藥物常規(guī)機(jī)理導(dǎo)致血壓下降的可能。患者使用該藥物后出現(xiàn)周身紅疹，繼而呼吸困難、意識(shí)不清、血壓血氧嚴(yán)重下降，符合過(guò)敏性休克臨床表現(xiàn)，故血壓驟降主要考慮為過(guò)敏性休克導(dǎo)致。

2.3 過(guò)敏性休克對(duì)于急性腦梗死患者的危害

約有2/3急性期腦梗死患者伴有血壓升高癥狀，目前具體機(jī)理不詳，與卒中后應(yīng)激反應(yīng)、疼痛、躁動(dòng)、緊張等因素有關(guān)。其中應(yīng)激反應(yīng)主要為腦梗死區(qū)域血管閉塞、顱內(nèi)壓升高，需要較高的灌注壓維持側(cè)支循環(huán)血流供應(yīng)，進(jìn)而產(chǎn)生機(jī)制復(fù)雜的升壓過(guò)程。腦梗死急性期患者是否需要降壓治療一直存有爭(zhēng)議，但臨床觀察急性期降低患者血壓往往神經(jīng)功能缺損加重，其機(jī)制可能是血壓降低后缺血半暗帶血流進(jìn)一步減少[5]。過(guò)敏性休克如不及時(shí)救治，往往能夠?qū)е律ｋU(xiǎn)，經(jīng)過(guò)及時(shí)的治療，發(fā)病過(guò)程中仍可發(fā)生嚴(yán)重的血壓下降，加重腦缺血表現(xiàn)，使神經(jīng)功能損傷加重。本例患者為輕癥患者，入院時(shí)神智清楚，肢體活動(dòng)能力較好，NIHSS評(píng)分1分，MRS評(píng)分1分。輔助檢查頭部MRI顯示病灶面積小(如圖1所示)，頭部MRA顯示腦血管狀態(tài)尚可(如圖2所示)，屬于小動(dòng)脈閉塞型腦梗死，及時(shí)治療往往預(yù)后較好。但患者使用尤瑞克林后出現(xiàn)過(guò)敏性休克，意識(shí)恢復(fù)后四肢肌力為3級(jí)(病例描述為可抬離床面)，NIHSS評(píng)分2分，MRS評(píng)分2分，繼續(xù)治療5天方才恢復(fù)到入院前水平。

圖1 頭部MRI顯示病灶面積小 圖2 頭部MRA顯示腦血管狀態(tài)

2.4 從急性缺血性腦卒中指南出發(fā)研究用藥策略

《中國(guó)急性缺血性腦卒中診療指南2018》中對(duì)腦卒中后低血壓歸結(jié)為循環(huán)系統(tǒng)疾病等原因，未提及藥物導(dǎo)致低血壓的可能[6]。目前越來(lái)越多文獻(xiàn)表明，治療急性腦梗死藥物治療過(guò)程中可能出現(xiàn)過(guò)敏性休克，進(jìn)而導(dǎo)致患者腦梗死加重[7]或出現(xiàn)生命危險(xiǎn)，所以應(yīng)針對(duì)此種情況盡快改進(jìn)用藥策略并進(jìn)行突發(fā)情況預(yù)案。目前我國(guó)治療急性缺血性腦卒中能夠在時(shí)間窗內(nèi)完成血管介入內(nèi)治療的患者數(shù)仍較少，大多數(shù)神經(jīng)科仍采用藥物溶栓、抗血小板、抗凝、降纖、改善側(cè)支循環(huán)等藥物治療[6]。其中指南中推薦的靜脈溶栓藥物阿替普酶[8]、尿激酶[9]均可能導(dǎo)致過(guò)敏性休克。指南推薦的改善側(cè)支循環(huán)藥物尤瑞克林能夠?qū)е逻^(guò)敏性休克，而另一推薦藥物丁苯酞?jiǎng)t未見(jiàn)導(dǎo)致過(guò)敏性休克的報(bào)道，其不良反應(yīng)多為“四肢乏力、轉(zhuǎn)氨酶升高、心率減慢”等[10-11]，癥狀較輕微。故即使嚴(yán)格按照指南推薦的藥物進(jìn)行治療仍可能存在出現(xiàn)過(guò)敏性休克進(jìn)而導(dǎo)致疾病加重的可能。從既往文獻(xiàn)報(bào)道來(lái)看，丁苯酞的藥物安全性可能高于尤瑞克林[12]，如患者癥狀較輕，可考慮只選用丁苯酞作為改善側(cè)支循環(huán)藥物。但有研究報(bào)道丁苯酞聯(lián)合尤瑞克林治療急性缺血性腦卒中療效優(yōu)于單獨(dú)使用丁苯酞[13]，該研究提示盡管尤瑞克林和丁苯酞都屬于改善側(cè)支循環(huán)藥物，但藥理作用不同，可能在不同的疾病狀態(tài)下各有優(yōu)勢(shì)。所以對(duì)于較重的患者可以考慮兩藥聯(lián)用，但需充分考慮過(guò)敏性休克發(fā)生可能，在輸注尤瑞克林過(guò)程中注意觀察患者狀態(tài)變化，必要時(shí)予以血壓監(jiān)測(cè)，如出現(xiàn)血壓嚴(yán)重下降，盡快明確是否由藥物降壓反應(yīng)或過(guò)敏性休克導(dǎo)致，及時(shí)予以升壓和(或)抗過(guò)敏治療以及其他對(duì)癥支持治療。