上海實踐

萬宏蕾

上海精子庫液態環境下的精子

誰的濃度最高？誰的活力最強？

2021年暑假，“上海市人類精子庫”在大學生群體中開展精子活力檢測。新穎的宣傳方式，吸引了近400名大學生參加活動。

“近年來，上海市人類精子庫的捐精合格率正在下降，僅25%至30%合格。這類活動并非是向大學生募集精子，而是希望更多人能了解精子庫，了解它存在的意義。”上海市人類精子庫負責人、上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院生殖中心男科負責人陳向鋒在接受采訪時表示。

“目前，上海市有兩家精子庫——設于仁濟醫院的上海市人類精子庫和復旦大學人類精子庫，還有一個上海市人類生育力保存中心。”上海市人類輔助生殖技術專家委員會主任、上海市優生優育和婦幼保健協會會長李善國告訴《瞭望東方周刊》，上海全市經地方政府規劃設置開展人類輔助生殖技術服務的醫療機構共18家，其中公立醫療機構13家、社會辦醫療機構5家，主要在主城區、醫學園區和自貿區等區域。另外還有3家部隊設置的開展人類輔助生殖技術服務的醫療機構，“這是目前上海輔助生殖領域的整體分布”。

根據2021年8月上海市發布的《上海市人類輔助生殖技術應用規劃（2021-2025）》（以下簡稱“規劃”），上海將建立與亞洲醫學中心城市地位相匹配的人類輔助生殖技術服務和管理體系，打造一批規模化、高水平的人類輔助生殖技術服務機構，到2025年，建成具有國際競爭力的生殖醫學中心。

“作為國際化大都市、長三角核心城市，上海市的輔助生殖技術吸引了全國乃至國外的患者。”李善國說，根據就醫趨勢，“十四五”期間上海人類輔助生殖技術服務需求將進一步增大。

近年來，上海市人類精子庫的捐精合格率正在下降，僅25% 至30%合格。

王芳（化名）新婚不久就被查出罹患乳腺癌，盡管經過手術、化療等系統治療后，平穩度過了五年生存期，但檢查結果顯示，患者卵泡刺激素（FSH）水平增高，性激素水平降低，各類卵泡數目明顯減少，這意味著卵巢已經早衰。

中國每年新發惡性腫瘤超過400萬例，而在年輕惡性腫瘤患者中，70%以上有生育意愿。“類似這樣的患者，可以通過卵巢組織冷凍移植技術提前保存健康卵巢組織，保全內分泌和生育功能。”全國政協委員、農工民主黨上海市委副主委、復旦大學附屬婦產科醫院院長、上海市人類生育力保存中心主任徐叢劍告訴《瞭望東方周刊》，“符合條件時，冷凍的卵巢組織將會被復蘇并重新移植回患者體內，幫助其恢復卵巢內分泌功能，并有進一步實現妊娠的可能”。

復旦大學附屬婦產科醫院被上海人親切地稱為“紅房子醫院”，上海第一家由地方政府衛生主管部門正式批復開設的生育力保存中心便設在這里。

“應該用‘紅房子文化’去推動全國婦產科的發展。”徐叢劍說，目前中心共開展生育力保存36例，其中卵巢組織冷凍35例，涵蓋婦科、乳腺科、血液科和外科病患。

2019年上海市戶籍人口女性平均初婚年齡29.09歲，平均初育年齡30.29歲。“如果初次生育的平均年齡為29歲，平均在兩年后生產第二胎，那么二胎產婦的平均年齡超過31歲，這就導致35歲以上高齡產婦的比例更高。”徐叢劍分析。

“初育推遲率的上升，讓高齡孕育現象日趨普遍，高齡妊娠除高危并發癥的風險大大增加外，還直接導致出生缺陷率上升，對整體的人口素質產生不可逆的影響。”徐叢劍在提交給全國政協十三屆四次會議的提案中提到，近年來不孕不育患者數量逐年攀升，生育力下降的趨勢非常值得關注。

就生育力保存技術來說，男性生育力保存主要包括冷凍精子和睪丸組織，目前應用最多、技術最成熟的是精子冷凍;女性生育力保存技術包括胚胎冷凍、卵子冷凍和卵巢組織冷凍等。“前兩者以細胞為單位的凍存，在國內已經開展臨床研究并應用，主要針對腫瘤患者等。卵巢組織冷凍是上海市人類生育力保存中心重點關注的一個領域。”徐叢劍說。

不過，“凍卵絕不是推薦給所有人的保育方法”，中國科學院院士、復旦大學生殖與發育研究院院長、復旦大學附屬婦產科醫院婦科內分泌與生殖醫學科黃荷鳳教授分析，卵母細胞的水分含量較高，冷凍過程中易受損傷。相比胚胎冷凍技術，卵母細胞冷凍技術更具挑戰性。

“隨著腫瘤治愈率不斷提高，以及年輕患者不斷增多，他們的生育需求不斷上升。腫瘤常規治療方案可能會對患者的生殖器官和生殖細胞產生不可逆的損害。”徐叢劍說，臨床研究顯示，放療劑量2Gy會造成50%人卵母細胞損傷，5-10Gy盆腔放射劑量可致卵巢功能徹底衰退。

“對于惡性腫瘤患者來說，卵巢組織冷凍保存是一種既無需促排卵，又不需推遲腫瘤治療時間的生育力保存方法。”徐叢劍說，目前全世界已經有近200例經凍存卵巢組織移植后出生的健康孩子。

“冷凍復蘇移植后的卵巢組織不僅可以保留卵巢的內分泌功能，還有可能實現生育功能。在我國冷凍卵子有嚴格的倫理門檻情況下，卵巢組織冷凍移植技術在臨床上具有極其重要的價值。”徐叢劍說，以王芳為代表的年輕婦科腫瘤患者、可能影響生育能力的特殊患者等，均將因這一技術而受益。

“在生育力保存方面，上海市在法規政策內早有不少動作。”李善國說。

1992年，設立于上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院的上海市人類精子庫開始籌備試行，于2003年由衛生部正式批準建立，這是上海市第一家人類精子庫。

“在生育力保存方面，上海市在法規政策內早有不少動作。”李善國說。

2011年，由復旦大學附屬婦產科醫院承辦的上海市女性生殖內分泌相關疾病重點實驗室正式運行，為從學科領域研究女性生育力問題提供了重要平臺。

2014年， 以復旦大學附屬婦產科醫院、復旦大學附屬兒科醫院與上海市計劃生育科學研究所為主體，聯合復旦大學校內生殖與發育相關學科的科研資源共同組建復旦大學生殖與發育研究院，重點研究出生缺陷預防和早期診斷的關鍵技術。

2017年，上海市衛健委批準復旦大學附屬婦產科醫院設立上海市女性生殖疾病臨床醫學中心，該項目入選當時上海市“重中之重”臨床醫學中心建設項目。

2018年，上海正式提出打造國際經濟、金融、貿易、航運、科技創新“五個中心”建設，努力把上海建設成為卓越的全球城市和社會主義現代化國際大都市。

“這時期社會對輔助生殖技術的成功率和安全性都提出了更高的要求，人類生殖健康攻堅戰亟須關口前移。”徐叢劍回憶，為對接“健康中國2030”國家戰略，助力上海科創中心建設，提升國家生殖發育健康保障能力，上海市第二家人類精子庫——復旦大學人類精子庫成立。

這也是全國首家以基因組篩查來指導優生優育的人類精子庫。“復旦大學人類精子庫更重要的意義在于，其不僅關注精子的形態，還會進一步從微觀的基因層面和比較宏觀的心理學層面關注精子健康，從而更好地保障男性生殖和人類的健康繁衍。”徐叢劍說。

我國目前對供精者精子的遺傳分析仍停留在染色體檢測層面，并沒有全面開展歐美國家已經普及的遺傳病基因突變篩查。據復旦大學遺傳工程國家重點實驗室副主任、復旦大學人類精子庫負責人張鋒教授介紹，基因是人類的主要遺傳物質，而染色體是基因的載體，可以把染色體想象成“玉米”，把基因想象成“玉米仁”，也許大致看“玉米”的數量、形狀、外觀都是好的，但仔細看會發現個別“玉米仁”存在缺失、變形、破損，這種“壞玉米仁”就是致病基因。

被稱為“精子健康表型分析”的創新任務對接的是上海市全球科創中心重要內容之一的“國際人類表型組計劃”，該項目由復旦大學牽頭，獲上海市級重大專項的資助。

在女性生育力保存方面，按照“男女并重、精卵結合”的發展思路，2018年11月上海市衛生和計劃生育委員會批復同意建立上海市人類生育力保存中心。中心以臨床研究的方式對確有需要、符合入組條件的患者進行生育力保存臨床研究。

“結合復旦大學人類精子庫具備心理篩查和遺傳檢測的特色，這些新的研究方向會在卵子保存等女性生育力保存領域發揮借鑒和推進作用。”徐叢劍說，比如在婦科腫瘤患者的生育力保存中，通過提供腫瘤本身預后、治療的精準信息，借助遺傳分析及生育力評估，為患者制定個體化的生育力保存策略，形成完備的生殖全鏈條服務。

“同時我們也特別關注生育力保存新技術的開發應用，如卵巢激活、未成熟卵子體外成熟技術、人工卵巢等等，從臨床需求到付諸科研再到反哺臨床，我們逐步完善了保存人類生育力的整體建設。”徐叢劍說。

上海的目標是建立與亞洲醫學中心城市地位相匹配的人類輔助生殖技術服務和管理體系，其管理特色和管理經驗得到了全國各地的關注和肯定。

李善國分析：“上海采用‘五位一體’的管理模式，即由政府主導，包括上海市婦幼保健中心、上海市衛健委衛生監督所、上海市人類輔助生殖技術專家委員會、上海市人類輔助生殖技術質量控制中心四塊聯動，共同編織成一張輔助生殖技術管理的安全網。”

值得關注的是，上海也是全國唯一出臺了地方人類輔助生殖技術規范和標準的城市。

2018年，由上海市衛計委組織各輔助生殖各學科具有代表性的專家成立專項工作組，共同起草《上海市人類輔助生殖技術規范》，上海市經批準開展人類輔助生殖技術機構和人員均需遵循此標準。

上海，一位母親為新生兒拍照

“通過標準化建設對上海市人類輔助生殖技術的規范運作和依法管理十分必要和迫切。”李善國說，上海對本市開展人類輔助生殖技術機構和人員提出了基本要求，要求覆蓋機構、人員、場地、設備、管理、倫理等各方面。

比如，上海在人員配置上明確規定，對于年內取卵周期數在7000至1萬之間的，應配置20名婦科醫生（高級職稱至少4人），3名男科醫生（高級職稱至少1人），30名護士（中級職稱至少2人），胚胎實驗室18人（高級職稱至少1人）;機構總負責人應具有高級技術職稱，全面掌握輔助生殖技術，熟悉管理政策和倫理原則，具有規范開展人類輔助生殖技術服務的技術水平和管理能力。

在質量控制管理方面，由醫療機構醫務部門牽頭，設立輔助生殖技術質量管理辦公室，辦公室包括醫務部門以及生殖中心各崗位負責人，建立和定期修改婦科、男科、胚胎實驗室、男科實驗室和護理等操作規范。

根據國家相關規定，生殖醫學倫理委員會依據倫理原則對ART（人類輔助生殖技術）全過程進行監督，開展生殖倫理宣傳教育，并對實施中遇到的倫理問題進行審查、咨詢、論證和建議。

“在輔助生殖技術領域嚴格開展倫理評審和監督是學科特色和技術特點的必然要求。從寬泛意義說，提升輔助生殖技術服務質量也是倫理監督的一個方面。”李善國說，“就像開車第一個動作就是系上安全帶，倫理監督和評審這道安全帶不僅保護患者、未來要誕生的小生命，也保護醫護人員、醫療機構。”

上海生殖醫學倫理委員會由倫理學、心理學、社會學、法學、護理學、胚胎學、婦產科學、男科學、遺傳學等人員組成。李善國介紹，倫理委員會成員應具備“自愿性、代表性、專業性和盡責性”。

“生殖醫學倫理委員會每年至少要開兩次全體會議，對工作計劃、機構自查、定期校驗等作出決定，對臨床應用和科學研究中涉及患者利益的項目和問題進行獨立、公正、公平和及時的倫理審查，并進行有效的跟蹤、監督、指導，對其效果和成果進行倫理評審，針對發現問題及時提出整改建議。”李善國說。

復旦大學附屬婦產科醫院院長徐從劍正帶領團隊做實驗

2021年國家衛生健康委辦公廳發布的《人類輔助生殖技術應用規劃指導原則（2021版）》后，各地方陸續出臺人類輔助生殖技術應用規劃。

根據《上海市人類輔助生殖技術應用規劃（2021-2025年）》，近年來，上海市人類輔助生殖技術平穩有序、優質發展，植入前胚胎遺傳學診斷技術服務需求增加相對較快;根據上海市較大的常住人口規模、已婚育齡女性數、不孕不育情況及技術服務需求分析，上海地區人類輔助生殖技術服務未來潛在需求較大。

“上海市推動人類輔助生殖技術服務總的原則就是：堅持安全優質、科學合理、分類規劃、穩妥有序。”李善國介紹，比如，為適應上海城市功能發展，上海鼓勵新籌建開展的人類輔助生殖技術服務機構設置在“五個新城”、自由貿易試驗區臨港新片區，為獨立的綜合性節點城市、輻射長三角并對周邊城市提供支撐，推動服務更加公平可及。

“為了保障人類輔助生殖技術的優質服務和母嬰安全，上海對于新籌建機構重點支持具備一定競爭力、規模化、高水準的醫療機構。”李善國說，“對已許可機構嚴格監管，引導精細化管理和規范化、集約化發展，堅持公益性，嚴禁商業化和產業化。同等條件下上海優先考慮開展生育全程醫療保健服務、具備不孕癥綜合診療手段、開展國際化醫療服務的醫療機構。規劃周期內，上海不會再新增人類精子庫。”

從生育力保存技術的具體操作角度來看，“建議組織修訂相關法規對具備醫學指征的未婚女性，適度放開生育力保存，并在特定醫療機構加強監管下實施相關技術”。徐叢劍在此前提案中建議，監管的內容可包括：經權威醫療衛生機構評估具備醫學指征，嚴格規定卵子處置和所有權與使用權;規定在該女性未取得合法婚姻之前，不得對凍存卵子（除銷毀）有任何的處置權，以避免其達到其他目的;并對凍卵者如發生死亡等特殊情況下的卵子處置做出規定。

徐叢劍坦言，在生育相關政策上，嚴格和謹慎是必須的，不過，“自2018年上海市生育力保存中心成立以來，進展確實相對比較慢。能不能像自貿區一樣，對輔助生殖技術臨床研究再松一些綁”。

結合目前上海的實際情況，徐叢劍呼吁出臺相應的減免、簡化辦理的程序，以促進該領域專利技術和產品研發，適度、有序開放生育力保存領域進口試劑審批及國產試劑研發審批改革試點。

我國鼓勵生育政策的科學轉變，源于對國家未來發展、對人民生活及健康的長遠考量。“鼓勵生育的一系列政策必將影響到生育力保存領域的發展，相信近幾年內，生育力保存領域會迎來很好的發展機遇。”徐叢劍說。