靜脈溶栓治療內囊預警綜合征七例

劉志華，張瑾，方思偉，丘鴻凱

南方醫科大學附屬中山市博愛醫院神經內科，廣東 中山 528400

內囊預警綜合征(capsule warning syndrome，CWS)是指在24 h內反復出現至少3次刻板樣發作的短暫性腦缺血發作，受累的部位多為內囊、腦干以及丘腦等，臨床表現為肢體麻木或乏力，由于其責任部位大血管多無狹窄，故一般認為是穿支事情[1-2]。CWS雖發病率相對較低，但對當前的治療手段總體療效欠佳，極易進展為完全性卒中[3-4]。本研究回顧性分析了7例經靜脈溶栓補救治療的CWS患者臨床資料，現將研究的結果報道如下，旨在為CWS的治療提供一些參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2014 年6 月至2019年6 月入住中山市博愛醫院神經內科的CWS 患者的臨床資料，其中7 例患者經抗血小板療后卒中癥狀再發且持續20 min 未能緩解接受了靜脈溶栓補救治療，上述治療均經患者本人同意。本研究經中山市博愛醫院倫理委員會批準。

1.2 治療方法

1.2.1 溶栓前處理 7例患者溶栓前均使用過抗血小板治療，其中6 例患者溶栓前選用了拜阿司匹林(100 mg，qd，po)+硫酸氫氯吡格雷片(75 mg，qd，po)抗血小板治療，1 例使用了鹽酸替羅非班(先靜脈推注負荷量，再以2 mL/h維持)抗血小板。

1.2.2 靜脈溶栓 選用阿替普酶靜脈溶栓(0.9 mg/kg)，先取10%靜推，余下1 h內靜脈滴注，溶栓開始后24 h內停用抗血小板、抗凝或降纖藥物。

1.2.3 溶栓后處理 溶栓結束24 h 后繼續予以阿司匹林(100 mg，qd，po)、硫酸氫氯吡格雷片(75 mg，qd，po)抗血小板，阿托伐他汀(20 mg，qd，po)強化調脂。

1.3 觀察指標 記錄患者年齡、性別、靜脈溶栓前的早期卒中風險預測(ABCD2)評分、美國國立衛生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale NIHSS)評分、短暫性腦缺血發作(transient cerebral ischemia，TIA)頻率以及溶栓后并發癥、溶栓后NIHSS 評分、TIA 復發頻率、腦血管檢查(CTA/MRA/DSA)、磁共振成像(magnetic resonance imaging MRI)、6個月后改良Rankin量表(Modified Rankin Scale MRS)評分。

2 結果

2.1 臨床表現 7 例患者溶栓前ABCD2 評分3～5分，NIHSS評分4～10分，溶栓前TIA共發作23次。

2.2 靜脈溶栓療效 72 h內7 例患者在有效溶栓窗內共完成8 次靜脈溶栓補救措施，5 次完全緩解，2 次部分緩解，1 次無效，靜脈溶栓補救措施的及時有效率87.5%(7/8)。

2.3 TIA 復發情況 溶栓有效的患者5 例存在TIA 復發，共計發作8 次，其中病例1、病例2 溶栓后部分緩解，但12 h 內TIA 頻繁發作，卒中癥狀逐步惡化同前；病例3、病例5 溶栓后完全緩解，但24 h 內卒中癥狀復發，其中病例5 復發后自行緩解，病例3 復發后未能緩解；病例6 首次溶栓完全緩解，48 h 后再次出現卒中癥狀，予第二次靜脈溶栓癥狀緩解，見表1。

表1 7例CWS患者的治療前后情況

2.4 影像學表現 所有患者卒中癥狀發生后均完成DWI檢查，首次溶栓后4例患者DWI提示高信號影，其中2 例在基底節區，1 例在丘腦，1 例位于腦干，例6首次溶栓后DWI未見異常，第二次溶栓后無卒中癥狀緩解但DWI 提示左側基底節高信號影(見圖1)，1周后復查DWI高信號影消失。

圖1 例6患者2次溶栓后DWI及血管檢查

2.5 顱內血管檢查 4 例患者血管檢查未見異常，1 例患者責任區域大腦中動脈輕度狹窄，1 例患者示雙側頸內動脈硬化，1 例雙側頸內動脈動脈硬化并顱內段輕度狹窄。

2.6 溶栓后并發癥 所有患者急性期頭顱影像學均未見出血表現，2 例患者溶栓后有皮膚或牙齦出血，其余患者未見異常。

2.7 隨訪 4 例出院前遺留有神經系統癥狀的患者6個月后隨訪MRS評分1～2分。

3 討論

CWS 屬于頻發性TIA,一般認為與小血管穿支動脈病變相關，常用的干預措施包括抗血小板、擴容、降纖等，但總體療效欠佳，24 h內進展為腦梗死的幾率大于50%。靜脈溶栓是腦梗死急性期最常用的干預措施，間中有病例報道CWS患者予以靜脈溶栓后病情趨于好轉[5-8]，但單個病例很難充分應證這種好轉是靜脈溶栓效果而并非CWS 病情自然緩解。本次回顧性研究中7例患者共完成了8次靜脈溶栓，7次溶栓后患者卒中癥狀完全或部分緩解，溶栓及時有效率達到87.5%(7/8)，即便是后續卒中仍有復發或進展，仍有42.8%(3/7)的患者完全緩解，溶栓療效與VIVANCO-HIDALGO等[3]報道的基本一致，明顯優于TASSI等[9]報道的非溶栓干預措施，提示靜脈溶栓可能是CWS 重要的干預措施，這種措施不僅使閉塞的小血管再通，而且還可能降低TIA 發作頻率[10-11]，這與本研究TIA 頻率的觀察結果“74.2% (23/31)發生在溶栓前、25.8% (8/31)發生在溶栓后”數據相符合，產生這樣的原因可能是溶栓治療同時也降低了血液系統的凝血活性，從而抑制了微血栓的形成。

靜脈溶栓治療主要的風險就是出血，包括皮膚黏膜、消化道以及顱內等。本研究中溶栓藥物選擇的都是阿替普酶，該藥物在說明書中已明確提及溶栓治療結束24 h內不建議使用抗血小板或抗凝等以降低出血風險，但CWS多以TIA形式就診，因此初期的抗血小板或抗凝治療是合理的，但一旦進展到完全性卒中，補救溶栓治療理論上會增加出血的風險，較之完全性卒中所帶來的不良后果，此種狀況仍未列為溶栓絕對禁忌證，故國內外TIA治療指南仍建議卒中癥狀不能緩解時行溶栓治療是適宜的，但用藥劑量不大于0.9 mg/kg以降低出血風險。本研究8次溶栓過程中用藥劑量均為0.9 mg/kg，除2 次出現皮下出血外余未見明顯不良后果，總體安全性同相關文獻報道[12-13]，故相對于CWS卒中癥狀不能緩解時所帶來的完全性卒中風險，劑量范圍內的靜脈溶栓可以考慮作為補救措施之一。

CWS 治療難點在于不能完全阻止急性期卒中事情反復發生[14-16]，本研究中5例患者溶栓后TIA仍有復發，即使在充分抗血小板的基礎上，部分病例仍進展為完全性卒中，提示CWS 可能并非純粹血栓事情，開口端的狹窄、內皮損傷[17]甚至反復多次的微栓塞等因素可能均參與其中。國內曾有報道擴容治療以及介入治療[18]等干預成功的病例，提示靜脈溶栓補救措施只能作為干預手段的一種，針對不同的病因尚需更多的干預手段來阻止病情的進展。值得慶幸的是，雖然CWS極易進展為完全性卒中者，但隨訪顯示遠期預后似乎并不差，絕大部分患者經過康復鍛煉后很快恢復了生活自理能力，這樣的結果可能與卒中面積偏小相關。

綜上所述，鑒于既往的相關文獻以及本次研究結果，謹慎地認為時間窗內的靜脈溶栓治療可能是CWS抗血小板治療失敗后重要的補救措施之一，但受病例數量影響，這樣的結論仍需多中心的研究去證實。