rHuTPO注射液聯(lián)合地塞米松序貫潑尼松治療小兒重癥特發(fā)性血小板減少性紫癜的療效及安全性研究

趙婷，劉安生，王華，高文瑾，傅薔

西安市兒童醫(yī)院血液腫瘤科，陜西 西安 710003

重癥特發(fā)性血小板減少性紫癜(thrombocytopenia purpura，ITP)是一種免疫性綜合征，具有起病隱匿的特點(diǎn)，臨床研究表明，該病因血小板免疫性被破壞，使外周血中的血小板減少，骨髓巨核細(xì)胞增多。臨床表現(xiàn)為牙齦、皮膚出血和皮膚紫癜，嚴(yán)重的可出現(xiàn)顱內(nèi)出血的癥狀，救治難度較大，嚴(yán)重影響了患兒的生命健康[1-2]。臨床研究表明，相對(duì)缺乏內(nèi)源性血小板生成素可能會(huì)導(dǎo)致ITP 患兒出現(xiàn)血小板生成障礙，目前臨床上對(duì)于ITP 的治療主要采用糖皮質(zhì)激素，而重組人血小板生成素(rHuTPO)注射液是人工合成的血小板生成素，可減少出血，升高血小板[3]。本研究為了探尋更為有效且安全的治療方法，在地塞米松序貫潑尼松治療ITP患者的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用rHuTPO注射液治療，觀察其治療療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019 年2 月至2020 年10月在西安市兒童醫(yī)院接受治療的72 例ITP 患兒進(jìn)行研究。所有患兒均符合《特發(fā)性血小板減少性紫癜診療建議》中ITP 診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)骨髓檢查確診；②多次血小板減少但其他細(xì)胞正常；③配合研究者；④皮膚黏膜出血，血尿活動(dòng)性出血。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其余重大軀體功能障礙、惡性腫瘤等；②對(duì)本次治療藥物過(guò)敏者；③其他原因?qū)е卵“逵?jì)數(shù)減少。按照隨機(jī)數(shù)表法將患兒分為研究組和對(duì)照組各36 例。研究組中男性20 例，女性16 例；年齡2～9 歲，平均(6.01±1.23)歲；血小板(PLT)計(jì)數(shù)(12.78±2.18)×109/L。對(duì)照組中男性19 例，女性17 例；年齡2～10 歲，平均(6.28±1.26)歲；血小板計(jì)數(shù)(11.98±2.17)×109/L。兩組患兒的一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患兒家屬均知曉并簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法 對(duì)照組患兒采用地塞米松序貫潑尼松治療，地塞米松(生產(chǎn)廠家：武漢興起點(diǎn)生物科技有限公司)每天0.3～0.5 mg/kg進(jìn)行靜脈滴注，治療時(shí)間為3～5 d，然后給予序貫潑尼松(生產(chǎn)廠家：浙江仙琚制藥股份有限公司)2 mg/kg口服治療，治療時(shí)間為14 d，劑量逐漸減少。研究組患兒在對(duì)照組的基礎(chǔ)上，采用rHuTPO注射液(生產(chǎn)廠家：沈陽(yáng)三生制藥有限責(zé)任公司)治療，每天300 U/kg進(jìn)行皮下注射，治療時(shí)間為14 d。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)(檢測(cè))方法 (1)治療效果[5]：于兩組患兒治療14 d后評(píng)定療效。患兒出血癥狀完全消失，PLT 升高超過(guò)100×109/L 為治愈；患兒出血癥狀改善，PLT 升高(30～100)×109/L 為有效；患兒出血癥狀得到緩解，PLT升高低于30×109/L為進(jìn)步；以上指標(biāo)無(wú)變化或加重為無(wú)效。總有效率(%)=(治愈例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。(2)免疫功能：分別于兩組患兒治療前后采集靜脈血，離心分離血清后等待檢測(cè)，采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)免疫球蛋白A(PAIgA)、免疫球蛋白G (PAIgG)、免疫球蛋白M (PAIgM)水平。(3)PLT：比較兩組患兒治療前及治療7d后、14d后的PLT水平；(4)不良反應(yīng)：比較兩組治療后的不良反應(yīng)情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS18.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒的治療效果比較 研究組患兒的治療總有效率為86.11%，明顯高于對(duì)照組63.89%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.741，P=0.029＜0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患兒的治療效果比較(例)

2.2 兩組患兒治療前后的PAIgA、PAIgG、PAIgM水平比較 兩組患兒治療前的PAIgA、PAIgG、PAIgM水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患兒的PAIgA、PAIgG、PAIgM 水平均較治療前明顯下降，且研究組明顯低于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患兒治療前后的PAIgA、PAIgG、PAIgM水平比較(±s，ng/107PA)

表2 兩組患兒治療前后的PAIgA、PAIgG、PAIgM水平比較(±s，ng/107PA)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別例數(shù)PAIgA PAIgG PAIgM治療后7.03±1.26a 10.36±3.27a 5.701 0.001研究組對(duì)照組t值P值36 36治療前11.26±2.17 11.30±2.13 0.079 0.937治療后7.05±1.34a 9.85±1.70a 7.761 0.001治療前135.23±26.17 136.29±26.58 0.171 0.865治療后50.26±12.39a 75.92±16.01a 7.605 0.001治療前12.85±2.11 12.90±2.15 0.100 0.921

2.3 兩組患兒治療前后的PLT 水平比較 兩組患兒治療前的PLT 水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療7 d 和14 d 后，兩組患兒的PLT水平明顯升高，且研究組明顯高于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表3。

2.4 兩組患兒的不良反應(yīng)比較 研究組患兒的不良反應(yīng)發(fā)生率為25.00%，略高于對(duì)照組的13.89%，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.419，P=0.234＞0.05)，見(jiàn)表4。

表3 兩組患兒治療前后的PLT水平比較(±s，×109/L)

表3 兩組患兒治療前后的PLT水平比較(±s，×109/L)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別研究組對(duì)照組χ2值P值例數(shù)36 36治療前13.36±5.21 13.32±5.09 0.033 0.974治療后7 d 109.07±10.82a 103.01±10.73a 2.386 0.020治療后14 d 145.86±15.78a 138.57±13.62a 2.098 0.039

表4 兩組患兒的不良反應(yīng)比較(例)

3 討論

ITP 是血液科常見(jiàn)的出血性疾病，目前對(duì)于該病的發(fā)病機(jī)制還尚不明確，但臨床認(rèn)為，病毒感染可能是誘發(fā)ITP的主要因素，在感染病毒2～21 d后會(huì)發(fā)病[6]。以往的臨床研究認(rèn)為，該病主要是血液循環(huán)中存在抗血小板自身抗體，引發(fā)了自身的免疫反應(yīng)，從而對(duì)血小板造成破壞。因此，以往的主要治療方案是抑制自身免疫反應(yīng)，糖皮質(zhì)激素是治療的首選用藥，若治療無(wú)效則進(jìn)行脾臟切除，若以上兩種治療方案都無(wú)效則認(rèn)定為難治性ITP[7-8]。此外，臨床也會(huì)在切脾治療的同時(shí)，給予免疫球蛋白或免疫抑制劑治療，但臨床發(fā)現(xiàn)，會(huì)造成較高的并發(fā)癥，若長(zhǎng)時(shí)間采用該藥治療可增加出血概率[9]。因此，選擇更為有效的治療方案尤為重要。臨床研究認(rèn)為，血小板生成素可有效促進(jìn)血小板生成，能夠促進(jìn)骨髓巨核細(xì)胞生成，從而增加血小板數(shù)量[10]。

ITP 序貫治療概念由Quintiliani 于1987 年提出，其治療機(jī)制為：先采用靜脈滴注或肌肉注射等途徑給藥，待患者的病情得到緩解后，改為口服用藥治療[11]。該方法安全有效，可明顯減輕治療負(fù)擔(dān)。臨床研究表明，應(yīng)盡量將重癥ITP患兒的血小板水平提升至安全階段來(lái)緩解病情發(fā)展，地塞米松是一種人工合成的皮質(zhì)類固醇，具有抗炎、抗內(nèi)毒素、抑制免疫等作用，廣泛運(yùn)用于多種疾病治療中[12]。本研究采用早期地塞米松治療，然后給予潑尼松序貫治療，可鞏固治療效果，提高治療有效率，本研究顯示，采用地塞米松序貫潑尼松后，PTL水平明顯升高，在一定程度上降低了出血風(fēng)險(xiǎn)。

臨床研究發(fā)現(xiàn)，ITP存在骨髓巨核細(xì)胞成熟障礙，可減少造血功能的血小板，rHuTPO 為一種人為提供造血功能的因子，可促進(jìn)巨噬細(xì)胞分化生長(zhǎng)及成熟，釋放血小板，增加血小板數(shù)量[13]。另外，有研究發(fā)現(xiàn)，rHuTPO 經(jīng)倉(cāng)鼠細(xì)胞內(nèi)提純而成，與人體內(nèi)的血小板生成素具有較高的相識(shí)度，因此，治療效果較高且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)[14]。本研究顯示，兩組患者經(jīng)過(guò)治療后PLT 計(jì)數(shù)均明顯上升，兩組治療7 d 后和治療14 d 后PLT 計(jì)數(shù)及治療療效均明顯高于對(duì)照組。說(shuō)明rHuTPO 注射液可有效增加血小板計(jì)數(shù)，縮短血小板生成時(shí)間，提高治療效果。ITP 患兒血清中可存在血小板表面抗體，大多為PAIgG，而PAIgG是抗血小板抗體，會(huì)促進(jìn)巨噬系統(tǒng)過(guò)多，對(duì)血小板進(jìn)行破壞，從而導(dǎo)致血小板減少，對(duì)于評(píng)估ITP 的治療效果具有重要的意義[15]。本研究顯示，研究組PAIgA、PAIgG、PAIgM水平及不良反應(yīng)發(fā)生率均明顯低于對(duì)照組，也說(shuō)明rHuTPO注射液安全可靠。

綜上所述，rHuTPO 注射液在地塞米松序貫潑尼松治療ITP 患者的基礎(chǔ)上輔助治療，可有效緩解患者的臨床癥狀，提高血小板計(jì)數(shù)，提高治療療效，不良反應(yīng)少。但由于本研究觀察例數(shù)較少，還需進(jìn)一步增加樣本量研究。