子癇前期患者血清sFlt-1、activin A水平與氧化應(yīng)激和新生兒結(jié)局的相關(guān)性

王瑞，喬媛，劉娟弟

西北婦女兒童醫(yī)院產(chǎn)科1、高危產(chǎn)科2、婦科3，陜西 西安 710061

子癇前期(pre-eclampsia，PE)是妊娠期特有疾病之一，患者血壓可在短時間內(nèi)迅速上升，并出現(xiàn)肝腎功能指標異常，患者主要表現(xiàn)為惡心、頭疼及持續(xù)性的上腹部疼痛[1-2]。該病嚴重威脅母嬰生命健康，是導(dǎo)致孕產(chǎn)婦及圍產(chǎn)兒死亡風險增大的重要原因之一[3]。現(xiàn)階段，PE的確切發(fā)病機制尚不完全清晰，如何治療和預(yù)防此類疾病一直是臨床工作的難點。近年來有研究顯示，妊娠期高血壓疾病的進展可能與血清中部分細胞因子水平的變化關(guān)系緊密，其中可溶性血管內(nèi)皮生長因子受體-1 (soluble vascuoar endothelial cell growth factor receptor-1，sFlt-1)與PE的關(guān)系正受到醫(yī)學(xué)界廣泛關(guān)注[4]。亦有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，糖蛋白激素—激活素A(activin A)在調(diào)節(jié)胎盤滋養(yǎng)細胞的分化、浸潤功能方面具有重要意義，其可能也參與了PE的發(fā)生、發(fā)展[5]。然而，目前關(guān)于PE患者血清sFlt-1、activin A水平與氧化應(yīng)激、新生兒結(jié)局的相關(guān)性的報道較少。為進一步明確PE 患者血清sFlt-1、activin A 水平變化及其與氧化應(yīng)激、新生兒結(jié)局的相關(guān)性，本研究檢測了近年來我院收治的PE 患者和健康產(chǎn)婦的血清sFlt-1、activin A水平及氧化應(yīng)激指標水平，并隨訪了新生兒結(jié)局，現(xiàn)將結(jié)果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月至2020年10月西北婦女兒童醫(yī)院收治且符合以下納入和排除標準的180例PE患者為PE組，另選取同期我院住院分娩的健康產(chǎn)婦50例作為對照組。觀察組年齡20～38歲，平均(28.41±4.25)歲；孕周28～36周，平均(32.05±1.53)周；孕次1～4次，平均(1.99±0.65)次；BMI(28.25±2.31)kg/cm2。對照組年齡20～37 歲，平均(27.96±4.04)歲；孕周28～35 周，平均(31.99±1.49)周；孕次1～3 次，平均(1.87±0.51)次；BMI (28.11±1.94) kg/cm2。兩組受檢者的年齡、孕周、孕次及BMI 等一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，所有受檢者知情并簽署知情同意書。

1.2 納排標準 納入標準：①PE 組患者均符合2013年《婦產(chǎn)科學(xué)》[6]中PE的相關(guān)診斷；②年齡不低于18周歲；③均為單胎妊娠；④孕前無高血壓史和(或)高血壓家族史；⑤配合度高，自愿檢測相關(guān)指標。排除標準：①肝腎功能不全；②伴惡性腫瘤；③伴心臟病、慢性糖尿病、自身免疫性疾病；④伴其他妊娠并發(fā)癥；⑤存在精神疾病或既往有精神疾病史。

1.3 血清學(xué)指標檢測 采集PE組患者入院次日和對照組受檢者體檢時晨起空腹靜脈血，離心分離血清，置于-80℃保存待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測sFlt-1、activin A水平，ELISA試劑盒分別購自上海江萊生物科技有限公司、上海西唐生物科技有限公司；采用比色法檢測超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、丙二醛(malondialdehyde，MDA)及總抗氧化能力(T-AOC)各氧化應(yīng)激指標，試劑盒均購自南京建成生物工程研究所。

1.4 隨訪 對所有研究對象進行隨訪，隨訪截止時間為新生兒出生，隨訪內(nèi)容為新生兒結(jié)局，包括胎兒窘迫、新生兒窒息、低體質(zhì)量兒(出生體質(zhì)量低于2 500 g)及新生兒死亡等。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS22.0 統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料以均數(shù)±標準差(±s)表示，先進行正態(tài)性檢驗，滿足正態(tài)性且兩組間方差齊則采用兩樣本獨立t 檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。以P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。采用Pearson相關(guān)性分析PE組患者血清sFlt-1、activin A水平與氧化應(yīng)激之間的相關(guān)性，Spearman 相關(guān)性分析PE 組患者血清sFlt-1、activin A水平與新生兒結(jié)局之間的相關(guān)性。

2 結(jié)果

2.1 兩組受檢者的血清sFlt-1、activin A 水平比較 PE 組患者的血清sFlt-1、activin A 水平明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組受檢者的血清sFlt-1、activin A水平比較(±s)

表1 兩組受檢者的血清sFlt-1、activin A水平比較(±s)

2.2 兩組受檢者的氧化應(yīng)激指標水平比較 PE組患者的血清MDA 水平明顯高于對照組，但SOD、T-AOC 明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組受檢者的氧化應(yīng)激指標水平比較(±s)

表2 兩組受檢者的氧化應(yīng)激指標水平比較(±s)

2.3 兩組受檢者的不良新生兒結(jié)局比較 PE組患者的不良新生兒結(jié)局總發(fā)生率為17.78%，明顯高于對照組的6.00%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.207，P=0.040＜0.05)，見表3。

表3 兩組受檢者的不良新生兒結(jié)局比較(例)

2.4 PE 組患者血清sFlt-1、activin A 水平與氧化應(yīng)激、新生兒結(jié)局的相關(guān)性 Pearson 和Spearman 相關(guān)性分析(賦值方式：新生兒結(jié)局不良=1，新生兒結(jié)局良好=0)結(jié)果顯示，PE 組患者sFlt-1、activin A 水平均與MDA水平、新生兒結(jié)局呈正相關(guān)(P＜0.05)，與SOD、T-AOC水平呈負相關(guān)(P＜0.05)，見表4。

表4 PE組患者血清sFlt-1、activin A水平與氧化應(yīng)激、新生兒結(jié)局的相關(guān)性

3 討論

妊娠期內(nèi)，孕產(chǎn)婦的循環(huán)系統(tǒng)會隨妊娠進展而發(fā)生變化，胎盤循環(huán)建立，母體代謝提升，因而對氧及循環(huán)血液的需求也大幅增大，在血流動力學(xué)、血容量等方面表現(xiàn)出一系列變化[7]。PE是妊娠期特有的一種疾病，可導(dǎo)致多器官功能障礙等嚴重并發(fā)癥，對母嬰造成的危害性極大，甚至導(dǎo)致母嬰死亡[8]。現(xiàn)階段多數(shù)學(xué)者認同PE的發(fā)病受到多種因素的影響，其具有母體異質(zhì)性，有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)可能與患者氧化應(yīng)激易感性較強有關(guān)，此類患者較他人更易受到自由基攻擊，因而氧化損傷風險及程度更大[9-11]。

sFlt-1 經(jīng)血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR-1)選擇性剪接而成，游離于血清中，正常妊娠時，孕婦血清中的sFlt-l呈相對低水平穩(wěn)定狀態(tài)，其對VEGF家族成員PLGF具有高度親和力，能減少促血管生成因子與其受體的結(jié)合，影響滋養(yǎng)層細胞的增殖和血管生成[12-13]。activin A 主要源于骨髓細胞及骨髓內(nèi)免疫細胞中，是一種可觸發(fā)多種細胞活性的蛋白質(zhì)，其可調(diào)節(jié)卵泡刺激素，觸發(fā)血紅蛋白合成，并能在血管細胞生長中起發(fā)揮重要作用[14]。本研究結(jié)果顯示，PE 患者血清sFlt-1、activin A 較正常妊娠孕婦明顯升高，提示血清activin A水平在PE 患者中出現(xiàn)異常升高。對于sFlt-1 高水平患者而言，當sFlt-1 與VEGF 結(jié)合后，可阻斷VEGF 的生物學(xué)效應(yīng)，進而導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能紊亂，毛細血管痙攣，使胎盤局部缺氧缺血，引發(fā)PE的發(fā)生。此外，胎盤功能障礙是PE的主要特征，其病理過程主要是滋養(yǎng)細胞異常浸潤，導(dǎo)致胎盤缺血，而PE患者在胚胎植入早期，由于滋養(yǎng)層細胞向子宮肌層浸潤不足，activin A水平升高可能是一種局部代償機制，通過促進activin A的分泌來促進滋養(yǎng)層細胞的增殖、分化和浸潤。

氧化應(yīng)激作為血管內(nèi)皮受損的重要原因之一，已獲得廣泛關(guān)注[15]。MDA 是氧自由基與生物膜不飽和脂肪酸反應(yīng)后的代謝產(chǎn)物，其表達水平間接地反映著組織細胞受自由基攻擊的損傷程度；SOD是機體清除氧自由基所必需的酶，能抗氧化拮抗自由基損害，其水平間接反映機體抗氧化應(yīng)激損傷的能力；T-AOC則是反映機體抗氧化能力的重要指標，三者的水平可提示機體的氧化應(yīng)激程度[16]。本研究結(jié)果顯示，PE組血清MDA水平明顯高于對照組，但SOD、T-AOC明顯低于對照組，提示PE患者體內(nèi)存在高氧化應(yīng)激狀態(tài)。本研究進一步探討了血清sFlt-1、activin A水平與氧化應(yīng)激之間的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，PE組患者sFlt-1、activin A水平均與MDA 水平呈正相關(guān)，與SOD、T-AOC 水平呈負相關(guān)，相關(guān)系數(shù)有統(tǒng)計學(xué)意義，提示氧化應(yīng)激可能參與了PE 的發(fā)病過程。推測其原因可能是，PE 患者存在滋養(yǎng)細胞浸潤能力下降，繼而使胎盤形成不良淺著床，導(dǎo)致胎盤血液灌注不足，引發(fā)大量炎性因子釋放，出現(xiàn)局部高氧化應(yīng)激狀態(tài)，而脂質(zhì)的過氧化及氧自由基的釋放會加重血管內(nèi)皮損傷，進而加重PE進展。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)PE組患者新生兒不良結(jié)局發(fā)生率明顯升高，sFlt-1、activin A 水平均與新生兒結(jié)局呈正相關(guān)關(guān)系，提示血清sFlt-1、activin A 水平還可作為評估新生兒不良結(jié)局的重要臨床參考指標。

綜上所述，PE患者血清sFlt-1、activin A水平異常升高，且與氧化應(yīng)激、新生兒結(jié)局關(guān)系密切。