血清CA199、HE4、PTEN聯合檢測對子宮內膜癌病情及預后的評估價值

周 維，李廣瑩，曲長紅，裴麗鵬

子宮內膜癌是引起女性死亡的主要惡性腫瘤，其發病率有逐年上升趨勢[1]。由于子宮內膜癌患者早期癥狀并不明顯，在臨床確診時多為中晚期，故預后差。糖類抗原199(CA199)是消化道腫瘤鑒別與診斷的常用指標，有相關研究顯示，CA199在子宮內膜癌患者血清中表達上調，可為其診斷提供參考[2]。有研究通過檢測子宮內膜癌患者血清中人附睪蛋白4(HE4)表達水平發現，HE4在正常人血清中表達低，可作為子宮內膜癌早期診斷的指標[3]。人第10號染色體缺失的磷酸酶與張力蛋白同源物基因(PTEN)則是具有特異性的磷酸酶活性抑癌基因，能夠調控細胞周期并誘導細胞凋亡，在其結構異常或表達異常時可誘發腫瘤[4-5]。本文通過探討子宮內膜癌患者血清CA199、HE4、PTEN的表達情況，分析三者聯合檢測在子宮內膜癌病情及預后評估中的價值。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年1月—2020年2月本院收治的子宮內膜癌91例作為觀察組，年齡38～76(53.58±4.75)歲；根據1988年國際婦產科聯合會(FIGO)標準分為Ⅰ～Ⅱ期56例，Ⅲ～Ⅳ期35例。①納入標準：均為初次確診患者，術前未行其他相關治療；均經手術后活組織病理檢查確診；患者均知曉本次研究，并簽署知情同意書。②排除標準：合并其他惡性腫瘤者；合并嚴重代謝系統疾病者；心、肝、腎功能嚴重障礙者；入院前進行放化療者。另選取本院同期治療的子宮內膜增生87例作為對照組，以及健康體檢者81例作為健康組。對照組年齡37～76(53.11±4.98)歲。健康組年齡38～76(53.64±4.58)歲。3組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準執行。

1.2方法

1.2.1CA199、HE4、PTEN檢測方法：患者均于入院后次日清晨抽取空腹靜脈血液5 ml，體檢者在體檢當日抽取空腹靜脈血液5 ml，使用離心機離心后，取血清置于-80 ℃冰箱保存待測。CA199使用電化學免疫發光法檢測，試劑盒購自美國雅培公司，全自動化學發光分析儀購自德國羅氏公司；HE4使用酶聯免疫吸附試驗進行檢測，試劑盒購自英國Abcam公司，酶標儀購自美國賽默飛世爾公司；PTEN蛋白采用酶聯免疫吸附試驗進行檢測，試劑盒購自美國Omega公司。上述操作均由本院檢驗科專業人員完成，檢測步驟均按照試劑配套說明書進行。

1.2.2治療及預后隨訪：子宮內膜癌患者均行手術治療，Ⅰ期患者給予子宮病灶擴大切除+盆腔、腹主動脈旁淋巴結切除術；其余患者給予子宮病灶擴大切除+盆腔、腹主動脈旁淋巴結切除術聯合術后放化療。術后進行為期10個月隨訪(電話、短信、微信、院內復查等)，了解患者預后情況。因癌癥死亡，經影像學檢查顯示淋巴結轉移，或病灶復發/增大50%者均為預后不良。

1.3觀察指標 ①對比3組血清CA199、HE4、PTEN水平；②對比不同FIGO分期子宮內膜癌患者血清CA199、HE4、PTEN水平；③對比不同預后子宮內膜癌患者血清CA199、HE4、PTEN水平；④分析血清CA199、HE4、PTEN聯合檢測對子宮內膜癌患者預后的評估價值。

2 結果

2.13組血清CA199、HE4、PTEN水平比較 觀察組和對照組血清CA199、HE4水平高于健康組，PTEN水平低于健康組；且觀察組血清CA199、HE4水平高于對照組，PTEN水平低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 子宮內膜癌、子宮內膜增生和健康體檢者3組血清CA199、HE4、PTEN水平比較

2.2不同FIGO分期子宮內膜癌患者血清CA199、HE4、PTEN水平比較 Ⅰ～Ⅱ期子宮內膜癌患者血清CA199、HE4水平低于Ⅲ～Ⅳ期患者，PTEN水平高于Ⅲ～Ⅳ期患者(P<0.05)。見表2。

表2 不同FIGO分期子宮內膜癌患者血清CA199、HE4、PTEN水平比較

2.3不同預后子宮內膜癌患者血清CA199、HE4、PTEN水平比較 根據隨訪情況，91例子宮內膜癌中預后良好58例，預后不良33例。預后良好組血清CA199、HE4水平低于預后不良組，PTEN水平高于預后不良組(P<0.05)。見表3。

表3 不同預后子宮內膜癌患者血清CA199、HE4、PTEN水平比較

2.4血清CA199、HE4、PTEN聯合檢測對子宮內膜癌患者預后的評估價值 ROC曲線分析顯示，血清CA199、HE4、PTEN聯合檢測評估子宮內膜癌患者預后不良的敏感度和特異度分別為0.859、0.830；AUC為0.917(95%CI：0.855，0.980)，明顯高于CA199、HE4、PTEN單獨檢測。見表4和圖1。

表4 血清CA199、HE4、PTEN聯合檢測對子宮內膜癌患者預后的評估價值

圖1 血清CA199、HE4、PTEN聯合檢測評估子宮內膜癌患者預后的ROC曲線

3 討論

子宮內膜癌多發生于絕經期或絕經后女性，對患者生活及生存狀態均產生嚴重不良影響[6]。隨著分子診斷學的不斷發展，腫瘤標志物在各種腫瘤診斷中的應用越來越廣泛，對腫瘤早期診斷及預后評估有重要的臨床使用價值[7-8]。

CA199為細胞表面糖類抗原中的一種，在消化道腫瘤鑒別與診斷中應用廣泛，尤其在胰腺癌診斷中具有較高特異度和敏感度[9]。近年來有研究發現，CA199在卵巢癌鑒別診斷中具有一定的參考價值[10]。侯英等[11]研究發現，子宮內膜癌患者血清CA199水平明顯高于健康組，且與患者疾病嚴重程度存在密切的聯系。也有研究發現，CA199在子宮內膜良性病變組及惡性病變組中呈逐漸上升趨勢，認為CA199與子宮內膜癌發生發展有關[12-13]。HE4最早發現于人附睪上皮遠端細胞中，是新型的腫瘤標志物，也是乳清酸蛋白基因編碼的分泌型蛋白[14-15]。有研究發現，HE4在子宮內膜癌中表達增加，但在良性腫瘤以及正常組中其表達水平較低[16-19]。也有研究發現，HE4可作為診斷子宮內膜癌的單一腫瘤標志物，在不同腫瘤分期患者中表達水平存在明顯差異[20]。目前有研究發現，PTEN參與并調控惡性腫瘤的發生發展過程，并可能參與上皮-間質轉化過程[21-23]。以往研究通過分析子宮內膜癌以及前驅病變中PTEN表達發現，從單純的增生演變為子宮內膜癌PTEN的缺失率呈逐漸升高的趨勢[24-26]。祁曉莉等[27]對新輔助化療子宮內膜癌患者PTEN的表達水平進行檢測發現，新輔助化療對子宮內膜癌患者的治療效果顯著，可顯著上調PTEN表達水平，能明顯減少患者術后復發，并延長生存期，且與患者預后存在密切的聯系。

本研究發現，子宮內膜癌患者血清CA199、HE4水平明顯高于健康人群與子宮內膜增生患者，PTEN水平則低于健康人群與子宮內膜增生患者；隨著子宮內膜癌患者FIGO分期的升高血清CA199、HE4水平逐漸升高，PTEN水平逐漸降低。上述結果提示血清CA199、HE4、PTEN水平與子宮內膜癌的發生發展有一定聯系，且與FIGO分期相關，可為子宮內膜癌患者早期診斷及疾病嚴重程度評估提供參考依據，與以往研究結果相符[28-31]。本研究對預后情況分析發現，預后良好子宮內膜癌患者血清CA199、HE4水平低于預后不良患者，而PTEN水平高于預后不良患者，提示三者均為子宮內膜癌患者預后評估的有效指標。進一步行ROC曲線分析發現，血清CA199、HE4、PTEN聯合檢測評估子宮內膜癌患者預后不良的AUC為0.917高于三者單獨檢測，提示三者聯合檢測可提高評估子宮內膜癌患者預后的準確性，能更全面反映患者疾病發展趨勢。

綜上所述，隨著子宮內膜癌病情進展血清CA199、HE4水平升高，PTEN水平降低，三者聯合檢測可為子宮內膜癌患者預后評估提供參考，在子宮內膜癌早期診斷及預后評估中有較高的使用價值。