前列環素聯合神經肽Y對糖尿病腎病心血管不良事件的預測價值

董小偉，齊 琳，房勃龍，郝 玉，賈慧彥，朱永棟，顧紅蘭，劉紅梅

糖尿病腎病是一種由長期高血糖引起的腎臟微血管病變，為終末期腎病的主要病因之一，亦是動脈粥樣硬化的獨立危險因素[1]。既往研究顯示，糖尿病腎病患者發生以動脈粥樣硬化為基礎的心血管疾病風險明顯增高，與鈣磷代謝紊亂、血管中膜鈣化、動脈僵硬度增大有關[2]。鑒于糖尿病腎病患者的早期動脈粥樣硬化病情較隱匿，且目前臨床尚缺乏特異、敏感的檢測手段。因此，在糖尿病腎病患者中尋找能篩查動脈粥樣硬化并預測心血管不良事件的血液學指標，對于指導臨床診治極其重要。內皮細胞功能障礙可能是動脈粥樣硬化的始動機制之一[3]。前列環素(PGI2)是外周循環中最強的舒張血管因子之一，神經肽Y(NPY)是促進血管收縮的長效物質，二者比例失衡，可能預示著內皮功能障礙，存在動脈粥樣硬化，對于預測心血管不良事件具有一定價值[4-5]。本研究分析PGI2聯合NPY對糖尿病腎病患者發生心血管不良事件的預測價值。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選擇我院2017年1月—2018年5月收治的糖尿病腎病196例作為研究對象。納入標準：均符合糖尿病腎病的臨床診斷標準[6]；年齡40～75歲；按照《糖尿病腎病防治專家共識(2014年版)》[7]的要求規范治療，嚴格控制血糖及其他危險因素；病情穩定，生命體征基本正常；知悉研究內容，配合治療和隨訪。排除標準：合并嚴重的心、肝功能損傷，腎炎綜合征，惡性腫瘤者；糖尿病相關急性并發癥者；有急性心血管事件病史者；終末期腎病階段者；臨床資料不全者。根據心血管不良事件發生情況分為發生心血管不良事件組34例和未發生心血管不良事件組162例。

1.2方法

1.2.1血漿PGI2、NPY檢測：所有患者入組24 h內，收集清晨空腹靜脈血5 ml，3000 r/min離心10 min，分離血漿，使用酶聯免疫吸附試驗檢測血漿PGI2水平，檢測試劑盒來源于北京拜爾迪生物技術有限公司；使用放射免疫分析法檢測血漿NPY水平，檢測試劑盒來源于上海信裕生物技術有限公司。檢測方法嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

1.2.2動脈粥樣硬化指標檢測：使用美國GE Voluson S8彩色多普勒超聲診斷儀對頸動脈和下肢動脈進行超聲檢查，檢測頸動脈內-中膜厚度(CIMT)、頸-股動脈脈搏波速度(CFPWV)和股動脈內-中膜厚度(FIMT)，其中CIMT指動脈腔-內膜界面與中層-外膜界面間的距離，CFPWV=頸動脈和腹股溝動脈搏動最明顯處體表距離/脈搏波傳導時間。

1.2.3臨床資料：收集兩組性別、年齡、體質量指數、吸煙史、飲酒史、高血壓病、冠心病、心率、陳舊性心肌梗死、既往行經皮冠狀動脈介入(PCI)術、總膽固醇、三酰甘油、血鈣、血磷、PGI2、NPY、CIMT、FIMT、CFPWV。

1.3觀察指標 所有患者均隨訪36個月，觀察心源性死亡、休克、惡性心律失常、心肌梗死等心血管不良事件發生情況，比較兩組血漿PGI2、NPY水平及動脈粥樣硬化指標，分析血漿PGI2、NPY水平與動脈粥樣硬化指標的關系及影響糖尿病腎病患者發生心血管不良事件的獨立危險因素，同時評價血漿PGI2聯合NPY對心血管不良事件的預測效能。

2 結果

2.1臨床資料比較 發生心血管不良事件組與未發生心血管不良事件組在冠心病、三酰甘油、PGI2、NPY、CIMT、FIMT、CFPWV方面比較差異均有統計學意義(P<0.05，P<0.01)。見表1。

表1 是否發生心血管不良事件糖尿病腎病兩組的臨床資料比較

2.2多因素Logistic回歸分析 以心血管不良事件為因變量，上述單因素分析中差異有統計學意義的指標為自變量，賦值如下：冠心病：有=1，無=0；三酰甘油≥4.14 mmol/L=1，<4.14 mmol/L=0；PGI2≥28.74 pg/ml=1，<28.74 pg/ml=0；NPY≥238.42 ng/L=1，<238.42 ng/L=0；CIMT≥1.18 mm=1，<1.18 mm=0；FIMT≥1.15 mm=1，<1.15 mm=0；CFPWV≥15.47 m/s=1，<15.47 m/s=0。賦值后納入多因素Logistic回歸分析，顯示血漿PGI2、NPY和CFPWV均是糖尿病腎病患者發生心血管不良事件的獨立危險因素(P<0.01，P<0.05)。見表2。

表2 糖尿病腎病患者發生心血管不良事件的影響因素多因素Logistic回歸分析

2.3血漿PGI2、NPY與動脈粥樣硬化指標的相關性 經Pearson相關性分析，糖尿病腎病患者CIMT、FIMT、CFPWV均與血漿PGI2水平呈負相關，與NPY水平呈正相關(P<0.05,P<0.01)。見表3。

表3 血漿PGI2、NPY與動脈粥樣硬化指標的相關性分析

2.4血漿PGI2聯合NPY對心血管不良事件的預測效能 經ROC曲線分析顯示，血漿PGI2聯合NPY預測心血管不良事件發生的AUC均大于血漿PGI2、NPY單獨檢測及CFPWV(P<0.01)。見表4、圖1。

圖1 血漿PGI2聯合NPY對糖尿病腎病心血管不良事件的預測效能ROC曲線

表4 血漿PGI2聯合NPY對糖尿病腎病患者心血管不良事件的預測效能

3 討論

糖尿病腎病患者發生心血管不良事件的機制至今仍未完全闡明，可能與動脈粥樣硬化密切相關。PGI2和NPY均為與內皮和血管平滑肌細胞損傷密切相關的血管活性物質，可能對篩查動脈粥樣硬化，預測心血管不良事件具有積極作用。既往研究表明，PGI2可通過一系列信號轉導，最終發揮舒張血管平滑肌，松弛、擴張血管的作用[8]。在糖尿病腎病這一病理條件下，血管平滑肌細胞合成PGI2的能力減弱。NPY是一種由血管內皮細胞合成的神經肽，具有強烈、持久的血管收縮功能[9]。鑒于長期高血糖不可避免地影響血管張力，在糖尿病腎病患者尤為顯著，預示著血管內皮細胞PGI2與NPY的動態平衡已被打破，提示血漿PGI2、NPY水平明顯異常。VOCAT等[10]研究顯示，糖尿病腎病患者繼發的微血管損傷，可導致患者自身代償引起血漿NPY水平升高，并抑制PGI2生成。本研究結果顯示，發生心血管不良事件組血漿PGI2水平低于未發生心血管不良事件組，NPY水平高于未發生心血管不良事件組。與PODZIMKOVA等[11]研究結果相符，提示血漿PGI2水平下降和NPY水平升高可能是糖尿病腎病患者發生心血管不良事件的危險因素。

本研究結果還顯示，發生心血管不良事件組CIMT、FIMT、CFPWV均大于未發生心血管不良事件組，與王漪蕓等[12]的研究結果相似，然而上述指標易受年齡、血壓和血脂等因素的影響，與動脈粥樣硬化進程并不平行。基于內皮功能障礙可能早于糖尿病腎病患者伴發動脈粥樣硬化的這一觀點，本研究發現，糖尿病腎病患者CIMT、FIMT、CFPWV均與血漿PGI2水平呈負相關，究其原因為內皮細胞受損可驅使單核細胞定向黏附于血管壁，進而啟動動脈粥樣硬化。也有研究顯示，在動脈粥樣硬化的同時，血管腔內血紅蛋白增多并迅速與PGI2結合，耗竭血管平滑肌細胞產生的PGI2，亦佐證了上述觀點[13]。本研究結果還顯示，糖尿病腎病患者CIMT、FIMT、CFPWV均與血漿NPY水平呈正相關，與CHANG等[14]研究結果相符。分析原因：NPY促進動脈血管平滑肌細胞增殖、巨噬細胞聚集和血小板黏附，從而促進動脈粥樣硬化。此外，PGI2與NPY存在負反饋調節機制，當血漿NPY水平升高，對PGI2的抑制作用增強，加劇動脈粥樣硬化的病變發展。MAZZONE等[15]研究顯示，冠狀動脈粥樣硬化斑塊內巨噬細胞中PGI2含量下調。也有研究顯示，NPY與血管炎癥反應、血管形成和動脈粥樣硬化斑塊破裂相關[16]。上述研究均提示血漿PGI2水平下降和NPY水平升高與糖尿病腎病患者動脈粥樣硬化有關。

本研究196例糖尿病腎病患者中，均獲得36個月的隨訪，心血管不良事件發生率為17.35%，略低于既往報道數據[16]，考慮可能與隨訪時間不同有關。隋準等[17]研究認為，糖尿病腎病患者隨著腎功能下降，內皮功能障礙程度逐漸增高，血漿PGI2水平降低和NPY水平升高。本研究結果顯示，血漿PGI2、NPY均是糖尿病腎病患者發生心血管不良事件的獨立危險因素。由此認為，糖尿病腎病患者血漿PGI2與NPY水平的動態平衡遭到破壞，需警惕心血管不良事件的發生。本研究ROC曲線分析顯示，血漿PGI2聯合NPY預測糖尿病腎病患者發生心血管不良事件的效能較好。考慮原因可能在于血漿PGI2和NPY水平失衡，導致血管內皮細胞的異常遷移、增殖和血管新生內膜形成，并促進動脈血管平滑肌細胞增殖、巨噬細胞聚集，增強了血小板的生物學效應，上述機制協同加劇動脈粥樣硬化的發生發展。本研究可為臨床監測糖尿病腎病患者血漿PGI2、NPY水平變化提供依據，對評估患者病情演變具有積極作用，可指導臨床糖尿病腎病患者終點事件的防治。

綜上所述，血漿PGI2水平下降和NPY水平升高與糖尿病腎病患者動脈粥樣硬化有關，二者聯合預測心血管不良事件發生的效能較好。但是，本研究為單中心研究，隨訪時間較長，且缺少對血漿PGI2和NPY水平的動態觀察，未分析二者與患者遠期預后的關系，未來還需要擴大研究規模，延長隨訪時間，在更大范圍糖尿病腎病人群中進行PGI2和NPY的動態觀察，以深入分析二者在糖尿病腎病患者心血管損傷中的作用機制。