信達闖關FDA

韓璐

2月11日凌晨，美國FDA召開腫瘤藥物咨詢委員會（ODAC），審評信達生物與禮來制藥聯合研發PD-1抗體信迪利單抗能否獲批上市。

會議開了5個多小時，專家委員會最終以14：1的投票結果，認為信迪利單抗的中國數據不足以申報用于治療美國患者，需要補充臨床試驗才能批準上市。

這場醫藥界的專業會議，在資本市場引發巨大波瀾。

10日開盤，信達生物股價一路走低，跌幅一度達12%，后有回暖，至收盤下跌7.47%;百濟神州、君實生物、康方生物三家也同步走跌，跌幅均超過3%。

單以港股計，4家公司的市值，合計蒸發約140億港元。

當天ODAC會議上，FDA專家就信達抗癌藥的討論，集中在三大臨床問題：

首先，臨床一線療法已變化，是否需要補充新的頭對頭試驗？其次，信達生物采用中國單一臨床研究數據，是否適用于美國患者？第三，美國批準NSCLC基本都以OS（總生存期）終點為主，信迪利單抗以PF8S（無進展生存期）終點申報是否足夠？

信達生物與禮來方面給出了解釋，認為其數據OS分析也達到了臨床獲益，但投票結果看，專家委員會沒有買賬，多數要求補充臨床數據。

FDA就數據重申，如果外國數據適用于美國人群和美國醫療實踐，研究應由具有公認能力的研究人員進行，且 FDA 通過現場檢查或其他適當的方式對試驗數據進行驗證;若不滿足這些標準，將導致僅根據外國數據無法批準申請。

在ODAC會議之前，醫藥戰略營銷專家史立臣向《21CBR》記者預測，可能會有會議專家投反對票，導致創新藥物申請無法獲批，難以進入歐美市場。

此次與信達合作的禮來，在應對FDA要求和說服藥物療效上具有豐富經驗。禮來先前表示，如果藥物獲批，愿意提供40%力度的藥物折扣，吸引委員會其他成員的支持。

只是，FDA的態度很明確，審評不會考慮價格因素。

結果一出，禮來制藥方面表示了失望，信迪利單抗以價格策略進入美國，暫時遇阻。

FDA的決定，影響的不只是信達生物。

信達生物之外，還有3款國內PD-1藥物在向FDA報審，分別為君實生物特瑞普利單抗、百濟神州替雷利珠單抗以及康方生物派安普利單抗。

好在，前兩者均為全球多中心臨床數據，并不限于中國的數據。然而，信達未能獲批后，3家公司的股價依然大幅下降。

當天的結果，早有征兆。

2021年末至2022年初，美國FDA腫瘤學卓越中心主任Richard Pazdur多次講話，認為利用單一國家臨床數據的上市申請存在問題，這與美國為增加臨床試驗患者多樣性所做的努力相違背。

Richard Pazdur一定程度上代表了FDA的看法與走向，其新講話與此前表態大相徑庭。

先前，他曾于2018年到訪中國，在上海張江發表“突破性療法時代加速腫瘤藥物研發的策略”的演講，鼓勵中國創新藥進入美國，以改變K藥和O藥在美的壟斷地位，壓低腫瘤藥價格，降低患者負擔。

弗若斯特沙利文大中華區合伙人兼董事總經理毛化告訴《21CBR》記者，彼時，Richard Pazdur提到，FDA會接受僅依靠中國臨床數據產生的申請，但目前來看事情的進展并不順利，就像禮來腫瘤學總裁Jacob Van Naarden說的：“我們可能對幾年前的話會錯了意。”

據悉，Richard Pazdur沒有投票權，但也出席了ODAC會議，并參與了討論。

“單一國家數據提交是在美國所需種族多樣性方面的倒退，同時我們希望將中國（藥企）也帶入全球多中心多人種的參與里邊。”他重申了數據多樣性的觀點。

在毛化看來，3年后的風向收緊，事出有因。

一種解釋是，特殊時期FDA的保護政策。

中國創新藥企發展迅速，藥品有價格優勢，在國內已經慢慢替代進口藥品，此時若打開FDA的審評政策，會對美國本土企業造成不小壓力。

“從這一層來考慮，FDA收緊審評情有可原，未來疫情影響退去，經濟恢復穩定后，相信政策會漸漸放開。”毛化說。

另一個解釋是，希望制藥企業更合理分配研發資源。

Richard Pazdur曾發文批評PD-1賽道擁擠，中國藥企進入，他所期望的“低廉價格、創新導向”效果并未實現。

毛化認為，中國藥企赴美，藥品降價的動機并不明顯，大多還是想獲取更多利潤。

史立臣表示，美國之所以采用中國研究的臨床數據，是基于中國加入了ICH（國際人用藥品注冊技術協調會），“現在美國做法嚴重違背ICH的原則，中國創新藥企可以申訴，也可以向相關部門申訴。”

在國內，由于集采政策和醫保談判的推進，創新藥的利潤空間大幅收窄，一眾國內創新藥企，將目光投向出海，尤其美國市場。

由于申報進展最快，信迪利單抗成了最早應考的中國創新藥，也首先體會到了出海的不易。

當天的ODAC會議只是開始，之后國內創新藥出海，預計難度會加大，周期會拉長。

會議結束后，信達生物發布公告表示：“公司和禮來制藥將繼續與FDA配合完成新藥上市申請的審評工作。”

“按要求開展進一步臨床試驗，將會花費大量財力和時間。”毛化認為，好處在于，赴美規則更明確后，后來者可以更好調整出海預期。

他建議有實力出海的企業，加強和國際藥企合作，積極開展多中心臨床試驗;也應積極參與加入一些國際臨床試驗組織，比如MRCT Center，多渠道汲取經驗，更好地設計國際多中心臨床試驗滿足FDA的審評要求。

“對于多數中國創新藥企來講，必須擺脫只追求Me-better這類的偽創新藥，在大適應癥中追求First-in-class，也可探索冷門適應癥;先擁抱國內市場，不斷創新深耕才是硬道理。”毛化認為，若自身實力不是很硬，盲目出海未必是一個好選擇。

史立臣也對《21CBR》記者表示，中國市場對創新藥的需求總量全球最大，也是未來市場增速最快的。

在他看來，中國創新藥企的出路，是遵循國家臨床價值的政策要求，研發真正的創新藥，“創新藥物是有專利保護期的，在全球都可以享受高價和專利保護”。

目前，很多所謂創新藥，是在國內尚未上市或上市很少的仿制藥，這些仿制藥只在國內價格高，在國際上價格較低。“一些PD-1藥物，大多數是Me too 類的，即便走向國際市場，競爭力也不大。”

說到底，任爾東西南北風，真正好藥并不愁賣。