骨髓、脾臟18F-氟代脫氧葡萄糖攝取值評估惡性腫瘤預后的研究進展

卓尹杰，孫建男

1哈爾濱醫科大學大慶校區研究生院，黑龍江 大慶 163000

2大慶油田總醫院影像科，黑龍江 大慶 163000

全身免疫炎癥反應與惡性腫瘤的發生、發展有著密切聯系的觀點早已得到廣泛認可[1-2]。在惡性腫瘤的背景下免疫細胞可募集于腫瘤基質[3-4]，釋放多種細胞因子，發揮解除增長抑制、促進腫瘤新生血管生成、協助腫瘤細胞轉移等作用，進而增強惡性腫瘤侵襲性[1,5-7]。有研究發現，反映全身免疫炎癥反應的生物指標（如中性粒細胞與淋巴細胞比值、血小板與淋巴細胞比值和C反應蛋白等）可以預測多種惡性腫瘤的預后[8-11]。單核巨噬細胞系統（mononuclear phagocyte system，MPS）在免疫炎癥反應的發生與維持中起著不可或缺的作用，骨髓及脾臟為其主要活性器官，基于以上信息，有學者認為骨髓及脾臟的代謝與腫瘤相關免疫炎癥反應存在密切聯系。進一步研究發現，脾臟在18F-氟代脫氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose，FDG）正電子發射計算機斷層顯像（position emission tomography，PET）/CT中對FDG的高攝取值提示惡性腫瘤患者全身炎癥反應增強[12]，甚至發現骨髓FDG高攝取值與患者的不良預后相關[13]。故本文就脾臟、骨髓18F-FDG攝取值在惡性腫瘤患者預后評估方面的應用進行綜述。

1 18F-FDG PET/CT 常用代謝參數

18F-FDG PET/CT中常用于預測惡性腫瘤患者預后的半定量參數有原發灶最大標準攝取值（maximum standard uptake value，SUVmax）、腫瘤代謝體積（metabolic tumor volume，MTV）和病灶糖酵解總量（total lesion glycolysis，TLG）。其中MTV指感興趣區內一定代謝活性以上的病灶體積總和，TLG指病灶平均攝取值（mean standardized uptake value，SUVmean）與MTV的乘積。鑒于骨髓及脾臟FDG攝取值高低與腫瘤相關免疫炎癥反應程度相關，所以骨髓SUVmean、脾臟與肝臟標準攝取值的比值（spleen-to-liver uptake ratio，SLR）和骨髓與肝臟標準攝取值的比值（bone marrow-to-liver uptake ratio，BLR）等被提出用于預測惡性腫瘤患者的預后[14-15]。

2 骨髓及脾臟18F-FDG 攝取值在惡性腫瘤患者預后評估中的價值

2.1 對胸部惡性腫瘤的預后評估價值

2.1.1 肺癌 正常情況下，骨髓對FDG有輕度的生理性攝取，骨髓上出現肉眼可見的放射性異常濃聚常提示血液系統疾病、惡性腫瘤侵襲骨髓或急性感染等。但是，當骨髓內出現視覺評估不敏感的代謝增高時，它對臨床疾病診療有何價值？早在2006年，Prévost等[16]分析了120例非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者的臨床及影像資料，在PET/CT圖像視野中3個均勻的椎體上以其75% SUVmax為等高線自動勾畫感興趣體積（volume of interest，VOI），獲得 3個椎體各自的SUVmean并求其平均值作為骨髓SUVmean，根據體重和身高對其進行標準化校正，結果發現骨髓SUVmean≥1.7組患者的中位生存時間為5個月，骨髓SUVmean＜1.7組患者的中位生存時間為27個月，差異有統計學意義（P=0.00006）。近年來，幾項類似研究對不同的肺癌患者進行了生存分析。Lee等[17]排除了患急性炎癥、血液系統疾病等可能影響骨髓FDG攝取值的病例后，納入接受放化療的106例NSCLC 患者，以T11、T12、L3、L4、L55 個椎體的 FDG攝取平均值作為骨髓SUVmean，VOI的勾畫方式同Prévost等[16]的研究，研究結果顯示 BLR＞0.8的患者比BLR≤0.8的患者擁有更短的無進展生存期（progression-free survival，PFS）（P＜0.01）和總生存期（overall survival，OS）（P=0.04）。對于接受根治性手術切除的NSCLC患者，SUVmax和BLR均是預后的獨立影響因素，BLR≤0.8的患者與BLR＞0.8的患者相比，2年無復發生存率（recurrence-free survival，RFS）（71.6%vs 43.2%）和 2年總生存率（90.2%vs 74.3%）均明顯更高[18]。不難看出，骨髓代謝活性高的NSCLC患者預后更差。然而，對于小細胞肺癌患者，骨髓SUVmean是PFS的獨立影響因素，卻不能很好地預測OS[15]。此外，研究人員還按照美國退伍軍人管理局肺癌研究組（Veterans Administration Lung Study Group，VALSG）分期將患者分為局限期組（病變限于一側胸腔，且能被納入單個可耐受的放射治療野內）與廣泛期組（病變超過一側胸腔，包括惡性胸腔積液和心包積液或血行轉移），發現廣泛期組與骨髓代謝活性高的局限期組患者的PFS比較，差異無統計學意義（P＞0.05）[15]。Li等[19]納入了 195 例 pT1～2N0M0期肺腺癌患者，結果顯示BLR高的患者肺癌復發風險更高，這與上述幾項研究的結論類似，但這項研究還強調了BLR與復發風險之間的飽和效應——當BLR不超過0.7的時候，復發風險隨BLR的增加而升高，BLR高于0.7時，復發風險不再升高。

2.1.2 乳腺癌 脾臟和肝臟作為MPS的主要活性器官也被用于預后的評估。一項關于浸潤性導管癌的生存分析顯示，單因素Cox回歸分析表明，脾臟 SUVmean、骨髓 SUVmean、肝臟 SUVmean和原發腫瘤SUVmax均可能是PFS的影響因素（P＜0.05）；多因素Cox回歸分析顯示，脾臟SUVmean是影響乳腺癌患者術后復發的獨立危險因素（P=0.032）。考慮到肝臟、脾臟和骨髓這3個器官之間可能存在生物學聯系，因而骨髓SUVmean未被納入此研究的多因素分析[20]。?ahin 和 Elbo?a[21]納入 193 例浸潤性導管癌患者和100例健康體檢人群，分別作為腫瘤組和對照組，為保證測量值的可重復性，選擇測量肺、心肌、肝臟、脾臟及骨髓的SUVmax，結果顯示，腫瘤組 和 對 照 組 肝 臟SUVmax（[3.56±1.04）vs（3.18±0.96），P＜0.0001]、脾 臟SUVmax（[2.53±0.46）vs（2.09±0.31），P＜0.0001]及骨髓SUVmax（[2.34±0.51）vs（1.97±0.34），P＜0.0001]比較，差異均有統計學意義，而兩組心肌SUVmax（[4.36±1.15）vs（4.45±1.08），P=0.18）]和肺SUVmax（[0.46±0.16）v（s0.43±0.11），P=0.08]比較，差異均無統計學意義，且發現MPS主要活性器官的高SUVmax與公認的預后因素（如更大的腫瘤長徑、更高的組織學分級、淋巴結轉移陽性、淋巴管浸潤陽性、Ki-67高表達）顯著相關。

2.2 對腹盆部惡性腫瘤的預后評估價值

2.2.1 胃癌 Lee等[22]納入309例行根治性胃癌切除術的患者，隨訪過程中38例患者病情復發，復發患者的骨髓SUVmean（[1.68±0.36）v（s1.47±0.34），P＜0.01]及BLR（[0.85±0.16）v（s0.72±0.16），P＜0.01]均明顯高于未復發患者，BLR低的患者2年RFS（97.2%vs 80.5%，P＜0.01）和 2年總生存率（99.2%vs 89.1%，P＜0.01）也明顯更高，生存分析顯示BLR是胃癌患者RFS及OS的獨立影響因素，但是骨髓SUVmean并沒有在多因素Cox回歸分析中顯示出肯定的預后價值，這一結果與一項關于小細胞肺癌的研究結果相似[15]。BLR和骨髓SUVmean均是反映骨髓代謝活性的參數，BLR之所以表現出更好的統計學意義，可能是因為將肝臟SUV作為本底求比值降低了個體之間的差異，從而提高了準確性。Yoon等[23]發現原發灶SUVmax、美國癌癥聯合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）分期和SLR均是影響胃癌患者復發的重要因素，但最終多因素分析顯示僅SLR是復發的獨立預測因子。這項研究與?ahin和Elbo?a[21]的研究相似，即測量MPS主要活性器官的SUVmax而非SUVmean，然而同樣肯定了其預后價值。

2.2.2 膽管癌 Pak等[14]將64例無法進行手術切除治療的膽管癌患者根據脾臟及肝臟攝取FDG的情況分為A組（n=11，脾臟SUVmean高于肝臟SUVmean）和B組（n=53，脾臟SUVmean低于肝臟SUVmean），發現A組患者的OS更短（P=0.0008），SLR＞1是不良預后的獨立預測因子（HR=6.0153，95%CI：1.7193～21.0460，P=0.0052），骨髓的FDG攝取情況在兩組中表現類似，但這并不能否定骨髓代謝參數在膽管癌患者預后評估方面的價值。

2.2.3 直腸癌 Lee等[24]發現，直腸癌腫瘤分期為T3～4期（1.76±0.42）和有肝臟轉移病灶（2.19±0.42）的患者骨髓SUVmean分別高于腫瘤分期為T1～2期（1.59±0.34，P=0.011）和無遠處轉移（1.69±0.40，P＜0.001）的患者，并且骨髓SUVmean在單因素分析和多因素分析中均與患者病情進展關系密切。而Kim等[25]則探究了脾臟代謝參數對直腸癌的預后價值，發現低SLR的患者擁有更高的2年RFS（SLR≤0.815）和總生存率（SLR≤0.731），認為SLR是直腸癌患者根治性手術后復發和死亡的獨立影響因素。

2.2.4 宮頸癌 對于宮頸癌，Lee等[26]發現不同的治療方案對骨髓代謝參數的預后價值有一定影響，145例患者被分為手術治療組和聯合放化療組。在手術治療組中，骨髓代謝參數并沒有表現出預后價值；在聯合放化療組中，BLR是患者遠處無 復 發 生 存 期（distant recurrence-free survival，DRFS）的重要影響因素。但是忽略治療方式時，骨髓代謝活性高（BLR＞0.82）的宮頸癌患者局部復發（HR=2.32，P=0.031）和遠處轉移復發（HR=3.01，P=0.025）的風險更高。

2.3 對頭頸部惡性腫瘤的預后評估價值

Cicone等[27]分析了原發灶 SUVmax、SUVmean和骨髓SUVmean等PET/CT代謝參數對35例頭頸部鱗狀細胞癌患者的預后評估價值，結果只有骨髓SUVmean體現出了較好的預后價值。Lee等[28]在Cicone等[27]研究的基礎上增加患者數量至157例，增加BLR作為骨髓代謝參數，用PFS和DRFS作為終點事件反映患者預后情況，結果顯示，擁有更高骨髓SUVmean（27.2個月vs 64.9個月，P＜0.01）和BLR（23.1個月vs 64.9個月，P＜0.01）的患者中位PFS更短，低BLR（＜0.85）的患者擁有更高的1年遠處無復發生存率（97.4%vs 84.7%，P＜0.01），表明骨髓代謝對頭頸部鱗狀細胞癌有顯著預后評估價值。

2.4 對其他惡性腫瘤的預后評估價值

2.4.1 淋巴瘤 Lee等[29]納入經病理證實的95例淋巴瘤患者，所有患者骨髓活檢均為陰性，隨訪過程中35例患者出現骨髓侵犯。在無骨髓侵犯的60例患者中，骨髓SUVmean和BLR高的患者PFS更短，進一步分析表明，骨髓SUVmean和BLR與原發灶SUVmax一樣，均是淋巴瘤患者PFS的獨立預測因子。此外，該研究還發現隨訪期間無骨髓侵犯的骨髓FDG高攝取值患者與出現骨髓侵犯患者的預后相似。彌漫性大B細胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是最常見的淋巴瘤病理類型，Chang等[30]發現其預后也與骨髓代謝參數顯著相關，研究表明，胸骨SUVmax≥1.6的患者PFS和OS均更短，且胸骨SUVmax≥1.6是OS的獨立預測因子。Chen等[31]同樣納入DLBCL患者，發現骨髓高代謝患者（骨髓攝取FDG高于肝臟）與骨髓低代謝患者的骨髓活檢陽性率分別為16.7%（3/18）、0.7%（1/147），但是骨髓FDG攝取值對PFS并沒有表現出預測價值。

2.4.2 黑色素瘤 Seban等[32]結合所有病灶的腫瘤代謝體積（total metabolic tumor volume，TMTV）及BLR建立了一個關于程序性死亡受體1抗體（anti programmed cell death 1，anti-PDCD1，也稱anti-PD-1）治療轉移性黑色素瘤的預后評估系統，以病灶40%SUVmax為閾值求得TMTV。研究發現，低風險組（TMTV≤25 cm3且BLR≤0.79）、中風險組（TMTV≤25 cm3且 BLR＞0.79，或 TMTV＞25 cm3且BLR≤0.79）、高風險組（TMTV＞25 cm3且 BLR＞0.79）的中位 OS分別為52.4、36.7、13.9個月（P=0.001）。在前一項研究的基礎上，Seban等[33]試圖探究骨髓及脾臟FDG攝取值與皮膚型黑色素瘤和黏膜型黑色素瘤患者預后的關系，對于皮膚型黑色素瘤，結果與既往研究[32]類似，BLR能較好地預測PFS和OS；然而，對于黏膜型黑色素瘤患者，僅原發灶SUVmax與較差的OS相關，骨髓及脾臟FDG攝取值對此亞型黑色素瘤患者的預后無預測價值。

3 小結與展望

近年來，炎癥、免疫系統在腫瘤的發生、發展以及抗腫瘤治療方面的作用成為研究熱點，腫瘤微環境（tumor microenvironment，TME）中的細胞因子可以促進腫瘤細胞的增殖、存活、侵襲和轉移。大量研究表明，TME中存在大量腫瘤相關巨噬細胞（tumour-associated macrophage，TAM），TAM 在腫瘤的早期階段主要發揮免疫監視的作用，隨著腫瘤細胞基因突變與早期促炎免疫反應的結合，最終促進腫瘤細胞的免疫逃逸[34]。TAM主要來源為組織中駐留的巨噬細胞（如肝庫普弗細胞、表皮朗格漢斯細胞和腦小膠質細胞等）以及從外周血中招募的骨髓來源單核巨噬細胞[35]。TAM活躍于腫瘤的不同發展階段，這也許一定程度上增加了MPS的代謝負荷，在PET/CT中表現為骨髓及脾臟對FDG的高攝取。骨髓及脾臟代謝作為新型預后評估指標，在無創性評估腫瘤預后方面表現出應用前景，也許可作為一種新的影像生物標志物，用于實體惡性腫瘤患者疾病進展風險的分級。然而，用骨髓及脾臟代謝評估惡性腫瘤預后的研究仍處于早期階段，缺乏前瞻性研究，選擇偏差可能影響了研究質量。此外，多項研究是由同一個研究團隊進行的，且納入的研究對象多為亞洲人，可能存在偏倚。最后，這些評價骨髓及脾臟代謝活性的參數缺乏統一的測量標準。隨著今后前瞻性、大樣本和多中心研究的開展，骨髓及脾臟代謝可用于更多腫瘤的研究，其與患者臨床特征及預后的關系也會得到進一步探索。