從少陽論治阿爾茨海默病

賈裕智 張喆 田財軍

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)，是與年齡相關的認知功能衰退為特征的神經退行性病變。其典型病理特征是Tau蛋白的異常磷酸化，神經纖維纏結，β-淀粉樣蛋白老年斑過度沉積，神經細胞線粒體代謝紊亂失衡，激活氧化應激和神經炎癥反應，突觸功能障礙，導致神經細胞凋亡[1-2]。高血壓、高血脂和高血糖等因素可綜合作用導致機體基礎代謝異常影響AD的發生和發展[3]。目前，載脂蛋白E是AD的最有效預測因子[4]。多有失語、失認、失算、精神行為等臨床表現。AD患者在疾病后期因生活能力喪失，出現墜積性肺炎、心功能衰退等并發癥，生存質量差死亡率高[5]。

AD屬中醫學“癡呆”，為虛損性疾病，總屬本虛標實。病位在腦，與心、腎、肝、膽關系密切。首見于《靈樞·天年》：“八十歲，肺氣衰，魄離，故言善誤”，年老出現言語錯亂等癥狀。AD癥狀在明清之后描述更為全面，但證侯變化多端，張介賓《景岳全書·雜病謨》云[6]：“癡呆證……其證則千奇萬怪，無所不至。”其發病因素主要有體虛、血瘀、痰阻[7]，主要病機為肝腎陰虛，髓海不足，痰瘀阻絡，神機失用而成呆[8]。同時，火也為關鍵致病因素，如清代王學權《重慶堂隨筆》[9]：“蓋腦為髓海……若火炎髓竭，元神漸昏，未老健忘，將成勞損也。”

1 少陽生理

1.1 少陽主春之生發之氣

《素問·六節臟象論篇》[10]：“此為陽中之少陽，通于春氣。”《黃帝內經》對陽氣在天地自然和對人體的重要性進行了高度概括和高度重視，少陽為一陽，陽氣之微，就如東方初升之紅日，冉冉上升，蒸蒸日上。李東垣曰：“膽者少陽春升之氣，春氣升則萬化安。”少陽與春氣相應，主春之生發之氣，輸布陽氣，充周一身，溫煦長養萬物，逆春氣則少陽不生。

1.2 少陽相火為陽氣之本

《類經·運氣類》[11]：“相火居下，為原泉之溫，以生養萬物，故于人也屬腎，而元陽蓄焉。”相火是少陽本氣，少陽相火為自然萬物的生發與生長的原動力。膽氣是少陽相火之氣，主春氣的肝膽從三焦相火而化。《素問·天元紀大論篇》：“君火以明，相火以位”，其中蘊含著天地之氣運行規律的特點、五運六氣運化之終始與三陰三陽相結合對應。

1.3 少陽主樞陰陽之變化

《素問·陰陽離合論篇》[10]：“太陽為開……少陽為樞。” “樞”為交通之意，少陽交通太陽和陽明，主樞一身陽經。主樞“氣”，運化水谷，助膀胱氣化；運化津液，行營衛之氣。《傷寒雜病論》[12]其所論六經病變本質上是陽氣在人體的出入變化，其樞紐就是厥陰、少陽二經，因少陽為陽氣之微，厥陰雖為太陰和少陰之樞，本質上厥陰主少陽的變化，故少陽、厥陰在陰陽的變化中起重要作用[13]。

總之，少陽雖為陽氣之微，具有樞轉氣機的升降出入，使氣機的正常運行，其輸布陽氣、調節相火、協調陰陽可維持機體正常的生命活動。

2 樞機不利，相火妄動，膽氣不和，神機失用是導致AD的核心病機

2.1 少陽不和，樞機不利

《醫學衷中參西錄》：“人之神明有體用，神明之體藏于腦，神明之用出于心。”少陽上下內外一身盡到，少陽生理如是，少陽病變亦如是，散無紀極。少陽不和，樞機不利，多以郁為主，從而產生痰、瘀、火等病理性因素[14]。痰濁上犯頭部，痹阻腦絡，蒙蔽清竅，神機失用，髓海空虛，腦失濡養而成呆；火郁生熱，火熱熾盛，灼傷陰液，火炎髓竭，元神漸昏，火熱上擾清竅，阻抑清陽，神明被擾而成呆；氣郁而血脈運行不暢，不能行血，瘀血隨經脈上行于腦，神機失用而致呆病。

從經脈循行路線上看，膽經經別“上肝、貫心”，手少陽三焦經入缺盆，布膻中絡心包，與手厥陰心包經相表里，心包為心之外垣，具有代心受邪的作用。若少陽經脈受邪，樞機不利，外邪則可以通過膽經、三焦經經絡循行路線影響至心，心主神志功能受到影響，出現神志異常等疾病[15]。總之，心為神之主，腦為神之體，膽為神之樞，腦、心、膽三者相互協同，共主神機變化，司神志、語言、情智、思維等。

2.2 相火妄動，君火失衡

少陽與神明的關系也相當密切，膽五行屬木，與心為母子關系，膽氣通于心，心火為純陽之火，名曰君火，膽屬相火，人體思維、神志、四肢關節運動等均由君火施令，君火在萬物生命活動中起主導作用。心為神之主非膽不斷，相火行君火令，火隨風動，相火離位則君火受擾，氣的升降出入運行紊亂，可致少陽膽火逆行，少陽膽經下行貫心，膽中相火循經逆行擾動君火，形成君相火旺之勢，神明被擾，出現妄言，悸動不安、神明不清等表現。

2.3 膽氣不和，三焦不調

張志聰云[16]：“膽主甲子，為五運六氣之首，膽氣升則十一臟腑之氣皆升，故取決于膽也。”膽生發調暢一身之氣機，膽經流注時間為子時，決斷一陽始升，五臟六腑皆需膽的樞轉。膽腑之氣升而匯于頭，頭為清竅，膽氣攜精微物質生發長養腦髓，腦得以維持認知與思維能力。韓景獻教授[17]提出的“三焦氣化失司—衰老”學說，認為不僅三焦是氣血津液升降出入的關鍵通道，又為精微物質化生的必要場所。樞機不利，三焦氣化失司，一則水液代謝失常，致使水濕停聚，痰濁內生，氣機不利，清竅被蒙；二則氣血生化乏源，精的生成、輸布受到影響，精微物質不能上行滋養精明之府，使腦髓空虛。

3 治療從少陽病證特點辨證選方

3.1 和解少陽，復其開闔

少陽樞機不利，邪氣郁于半表半里之處，應以“和法”，宣透解郁，以便復其開闔，小柴胡湯是以和解少陽為主的名方，出自《傷寒論》第96條：“傷寒五六日中風，往來寒熱，胸脅苦滿……小柴胡湯主之。”方以柴胡、黃芩、半夏、人參、大棗、生姜和甘草組成，主治少陽樞機不利兼體虛者。凡傷寒體虛，外邪侵襲或太陽病治療不當，邪氣內陷而致少陽樞機不利，或內傷雜病，素體虛弱，七情所困，膽郁氣滯，相火妄動，少陽樞機不利者均宜用之。臨床常表現為胸脅苦滿、不思飲食、心煩不安、口干口苦、頭暈目眩、耳鳴耳聾、納呆體倦、舌苔薄白或黃薄、脈弦細。臨床應用時需關注患者氣滯與火郁情況，疏利與清泄藥物的合用，或加紫蘇葉、合歡皮、青皮、茵陳助柴胡疏利氣機，白花蛇舌草、垂盆草、連翹、雙花、竹茹助黃芩清泄少陽相火[18-20]。而方中人參，可用黨參或太子參替換，并可加荷葉、蘇梗升發清陽。諸藥合用，和解少陽，調暢樞機，使少陽郁滯得行，肝膽氣郁得解，氣、血、水、火正常輸布。

3.2 調伏相火，君火以明

在五運六氣中，“君火以明”與天氣相對應，“相火以位”與地氣相對應，“君火”“相火”與心、腎相對應，只有元陽相火不斷地生化，五臟六腑才能各安其位，故少陽相火為運行氣機之根本[21]。蒿芩清膽湯是俞根初《重訂通俗傷寒論》中和解膽經的良方，蒿、芩為君，二陳清胃化痰，佐以碧玉，引相火下泄，主治少陽樞機不利，以相火郁熾，痰濕熱結為主之證。AD中醫病機常以少陽被郁，三焦氣機不暢，升降出入受阻，清竅閉塞，失其所用，邪熱郁結，痰濁內壅，膽火上炎，相火乃熾，擾動君火，治當投之以清泄相火兼調氣和膽的蒿芩清膽湯，以復其開闔出入。

3.3 調氣和膽，斡旋三焦

黃連溫膽湯出自《六因條辨》，黃連溫膽湯以黃連、半夏、竹茹、枳實、陳皮、茯苓、炙甘草等藥物組成，其主要病機為痰濕熱郁，少陽被郁，膽氣不降，三焦不通。膽為中正之官，喜靜惡躁，痰熱擾神，則出現神志不安，心胸煩悶、驚惕難眠，口苦痞滿等病證。黃連溫膽湯以苦降辛通，降氣和膽、清利三焦為主，方中黃連、半夏燥濕化痰為君藥，陳皮利氣祛痰，使濕去而痰消，茯苓健脾化濕，枳實化痰散痞、破氣消積，竹茹清熱化痰。

4 小柴胡湯、蒿芩清膽湯、黃連溫膽湯諸方治療AD的現代研究

4.1 小柴胡湯

現代研究中，陳靖等[22]發現小柴胡湯加減干預AD模型小鼠發現通過p38 MARK/NF-κB信號通路可抑制Aβ對神經細胞的破壞，使腦源性神經營養因子水平上升，起腦保護作用；陳靖等[23]還通過用高劑量小柴胡湯化裁方干預AD小鼠，發現水迷宮中的小鼠學習記憶能力明顯提高，鼠腦中海馬神經元組織受到保護。柴胡主要化學成分是柴胡皂苷，張兵[24]發現柴胡皂苷D可以明顯降低鋁元素暴露下所致神經元細胞Tau蛋白過度磷酸化水平，從而防治AD；WANG等[25]發現柴胡皂苷主要通過調節神經遞質的產生、調節細胞凋亡通路、抑制Tau蛋白沉積，發揮抗阿爾茨海默病的作用。

4.2 蒿芩清膽湯

現代研究中，青蒿的主要化學成分為青蒿素、青蒿琥酯和雙氫青蒿素，青蒿素為神經保護性多靶點藥物，陳曦等[27]以AD模型大鼠發現青蒿琥酯作用機制可能與抗炎、減少AMPA受體數量有關，從而改善大白鼠的記憶功能；Kiss E等[28]用青蒿素、青蒿琥酯治療的AD小鼠大腦發現低劑量組青蒿素抑制hAPPswe相關的淀粉樣蛋白斑負荷并增強抑制性突觸的關鍵蛋白質；Shi J等[29]還發現除清除淀粉樣蛋白斑負荷，溶解Aβ蛋白之外，同時抑制了核因子κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB)活性和血清核苷酸結合寡聚化結構域樣受體3(NALP3)炎性體激活；龍惠萍等[30]發現青蒿素能改善AD模型細胞的組織活力, 抑制細胞氧化應激反應以及降低炎癥因子腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)、白細胞介素-1β(interleukin-1 β，IL-1β) 、白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6) 的分泌，其機制可能與青蒿素增強激活了細胞的自噬水平、發揮細胞的自我清理能力有關；趙月陽[31]發現雙氫青蒿素可能是通過加正AD小鼠腦內自噬基本水平，來加快腦內Aβ的清除，減少凋亡引起的神經元過度丟失，恢復突觸可塑性。黃芩煎劑及黃芩苷具有顯著的安神鎮靜作用，從而抑制陽性條件反射，延長反射時間，使小鼠的自主活動減少，改善AD引起的學習和記憶認知功能障礙[32-34]。

4.3 黃連溫膽湯

現代研究中，黃連溫膽湯加減能夠抑制AD模型中海馬神經細胞凋亡，改善血管內皮功能，提高氧化應激指標過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶等活性[35-36]。巫紹中[37]以溫膽湯加減，重視調補膽氣、化痰益腎治療AD，有較為滿意的臨床療效。王瑞等[38]發現血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)含量的變化可能與神經系統功能缺損的癥狀有關，而黃連溫膽湯可調節VEGF的含量。黃連中的有效成分小檗堿可通過降低Aβ堆積和Tau過度磷酸化、抑制促炎性細胞因子來有效抑制大鼠腦內小膠質細胞的炎癥活化，改善AD大腦神經炎癥表現。

5 小結

AD臨床表現復雜多端，病變涉及中醫臟腑之多，其發病機制與臟腑、氣血、陰陽失調均相關，病因有瘀血阻脈、痰熱上擾、髓海不足、肝腎陰虛、氣血兩虛、陰陽失和等，故以臟腑辨證、八綱辨證往往很難把握其治療要點。本文從少陽與AD的發生和發展有著的重要作用，故將其病機概括為少陽不和，樞機不利；相火妄動，君火失衡；膽氣不和，三焦不調，治療以細細剖析少陽病的病證辨證選方。小柴胡湯、蒿芩清膽湯、黃連溫膽湯方藥及其中藥主要成分在現代研究中均對AD有明顯的治療效果，故運用以上三方加減須抓住和解少陽，復其開闔；調伏相火，君火以明；調氣和膽，斡旋三焦等辨證論治，靈活辨證運用，以期提高AD生活質量，從而為以少陽治療AD提供新的治療思路。