長遠航主要應激原及其對卵巢功能影響的研究進展

周志浩，孫帥，蔡在龍，俞超芹

隨著海軍走向深藍，女兵越來越多地出現在各項長遠航任務中。長航期間，活動空間相對狹小、封閉，且艦船長時間在海上游弋，顛簸搖擺的同時還伴有噪聲、磁場等的影響，女兵長期處于此類相對封閉的環境中，更容易受到干擾而影響戰斗力。而現今文獻對長遠航條件下女兵應激報道很少，筆者著眼于探尋不同應激原對卵巢功能的影響及其機制進行綜述，以期找到預防措施，減少長遠航應激對女性艦員卵巢功能的損傷，加強人文關懷，提升部隊戰斗力。

1 長遠航應激對女兵卵巢功能的影響

有研究發現，執行為期4 個月的長遠航任務，海軍官兵的心理健康水平顯著性下降［1］。影響艦員心理健康的主要因素有暈船、艦艇適應性、人格特質、工作壓力、疲勞、睡眠等。2015 年8 月至2016 年1 月對和平方舟任務的女性艦員調研顯示，長遠航期間主要應激對女性艦員產生的復合作用大于男性艦員［2］。女性艦員發生月經紊亂的比例可達13%，遠大于普通女性人群的月經紊亂比例（2%～5%）；經前期綜合征在女性艦員群體內發病率可達2%～3%；痛經在女性艦員中占比為1%～2%。海訓過程中，月經紊亂的發生率可達70%，經前期綜合征和痛經的發生比例也有所增加。

一項對2017-2019 年執行亞丁灣護航的34 名女艦員的調研也呈現了類似的結果［3］。長遠航期間女性艦員發生月經紊亂的比例占32.4%，遠大于普通女性人群的月經紊亂比例占2%～5%；痛經發生比例占29.4%；50% 女性艦員主訴情緒波動較大，內分泌水平紊亂。

女性月經情況一定程度可以反映其生殖內分泌水平。女性正常月經是由下丘腦脈沖式分泌促性腺激素釋放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH），GnRH 調節著垂體中的促性腺激素細胞分泌促性腺激素，促性腺激素作用于卵巢上的受體，引起雌激素和孕酮分泌并影響生殖系統周期活動［4］。從某種意義上講，女性的卵巢功能決定了女性的生殖內分泌水平。

2 長遠航不同應激原對卵巢功能的影響

趙后雨等［5］對參加長遠航任務的546 名潛艇艇員進行長遠航負面因素主觀排序調查發現，長遠航過程中各應激原對艦員影響程度由大到小排序依次為潛艇有害氣體，噪聲，生物節律紊亂，個人健康擔憂，信息缺乏，生活單調，環境溫度、濕度，個人衛生維護，思念親人，飲食障礙，空間狹小，崗位操作和學習壓力，暈船，經濟壓力，個人發展，與同事關系等。這些因素主要可以歸為航海自然環境、船上理化環境以及長遠航心理應激3 個方面。

2.1 航海自然環境對卵巢功能的影響 航海自然環境主要由不同溫度帶、大風大浪、海洋水文等因素構成。在長遠航途中，在穿越不同的溫度帶時，主要會受到冷、熱應激及大風大浪的影響。

冷應激指所有與寒冷有關的因素所導致的生理機能紊亂而引起的一系列反應。動物研究證實，冷應激可以導致大鼠月經紊亂，延長大鼠動情周期，導致子宮微循環障礙，其機制可能與促進血管內皮素及其受體的表達相關［6］。冷應激可以增加大鼠卵巢中的交感神經活性和去甲腎上腺素（norepinephrine，NA）水平。相關研究表明，當冷應激暴露到8 周時，卵巢卵泡數目減少，卵巢增大且分泌雄激素增多，甚至出現多囊卵巢的表型，該表型的出現與卵巢中交感神經張力和NA 水平的增加密切相關［7］。冷應激激活室旁核（paraventricular nucleus，PVN）的神經元，投射到腦干自主節前神經元細胞群激活中樞腎上腺素能神經元，進而調節外周交感神經系統，使交感神經系統和交感-腎上腺髓質系統持續處于高度激活狀態，通過去甲腎上腺素能纖維向卵巢提供NA 和血管活性腸肽來增加卵巢去甲腎上腺素能神經元的活性，導致卵巢出現多囊樣改變。在動物試驗中利用藥理學阻斷上述去甲腎上腺素能纖維，大鼠卵巢不會出現多囊樣改變［8］。

熱應激是指所有與高溫有關的因素所引起的生理機能紊亂而發生的一系列異常反應。熱應激可能會損害卵母細胞的完整性［9］。在一項對豬卵泡細胞的隨機對照研究中，發現熱應激誘導卵母細胞在卵泡期發生自噬，自噬是卵巢減輕細胞應激的一種潛在機制。其機制可能與熱應激引起Bcll-2家族（B-cell lymphoma 2，Bcl-2）中Bcl-2 相關X 蛋白（Bcl-2 associated X protein，BAX）升高相關［10］。熱應激通過線粒體途徑，刺激活化Bcl-2 家族形成線粒體跨膜通道，激活促凋亡蛋白Bax/Bcl-2 拮抗劑1（Bcl-2 antagonist/killer 1，Bak）聚集至線粒體膜，釋放細胞色素C 等凋亡誘導因子，激活caspase 級聯反應，誘發細胞凋亡；熱應激還可以減少黃體生成素（luteinizing hormone，LH）的間歇性分泌，抑制排卵前LH的激增，從而導致排卵障礙［11］。慢性熱應激還可能導致卵巢顆粒細胞凋亡與卵泡閉鎖，其機制可能與氧化應激相關。Li 等［12］發現熱應激21 d，可以使小鼠血清雌激素水平顯著下降，卵泡閉鎖的百分比提升且芳香化酶的活性顯著下降。其機制可能與熱應激引起熱休克蛋白（heat shock proteins，HSP）、Bcl-2 相互作用的細胞死亡介質（Bcl-2 interacting mediator of cell death，Bim）和caspase-3 裂解蛋白表達顯著增加相關。HSP 是機體受到應激刺激時產生的高度保守的保護性蛋白，可以作為分子伴侶，識別氧化應激狀態的細胞并且能與未折疊或錯誤折疊的蛋白結合并促使這些問題蛋白恢復正常，但現有的HSP 對哺乳動物卵巢功能的研究尚不完善，亟需新的探索。

海上風浪會引起船的搖蕩，導致船員出現暈船反應。有學者探究暈船易感性相關因素，通過對2 840 份問卷的回顧性分析發現女性艦員相對男性艦員更容易暈船且反應更加嚴重［13］。暈船時精氨酸加壓素（arginine vasopressin，AVP）水平顯著增高，其水平增加程度與暈船反應嚴重程度正相關。AVP 又稱血管加壓素、抗利尿激素，由下丘腦的視上核和室旁核細胞產生，貯存于神經垂體。暈船反應的發生很可能與加速度運動引起的機體神經內分泌的紊亂，尤其是室旁核神經內分泌功能異常相關。女性前促性腺激素釋放激素樣蛋白的釋放與視上核室旁核神經元密切相關，但目前缺少與暈船反應相關的研究。

海洋水文因素主要包括潮汐、海流、海水鹽度、溫度、海洋生物以及海洋地質等，這些因素都會對航海活動產生影響，但目前仍缺少其對從事航海活動的人的影響研究。

2.2 船上理化環境對卵巢功能的影響 船上理化環境是指在艦船范圍內的各種物理、化學環境。船員大部分時間都在這種環境中工作生活、訓練學習，這些環境對艦員的影響是比較持久的，相對而言也比較穩定，主要的理化環境有噪聲、有害氣體、電磁微波輻射、環境內分泌干擾物等。

噪聲在物理學上指的是由多種聲音混合而成，振動形式雜亂，無一定規則的非和諧音。心理學上講，噪聲影響人的身心健康，干擾人的工作學習和休息。船上的噪聲來源主要有機械噪聲、氣體動力噪聲、各種音響噪聲、脈沖噪聲。只要船在航行，不管艦員是否愿意都必然接觸噪聲。長期在這種環境中工作，噪聲給艦員身心帶來許多影響。有研究探究噪音對卵巢功能的影響，發現長期處在噪音環境可以導致雌性Wistar 大鼠血清中雌二醇（estradiol，E2）、孕酮、卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）和LH 水平顯著降低，催乳素（prolactin，PRL）水平顯著升高［14］。還有研究發現，持續噪聲污染可以導致大鼠血清促腎上腺皮質激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）和皮質醇的水平顯著增加［15］。相關研究表明噪聲刺激誘導自主神經紊亂和交感-腎上腺激活可能導致循環應激激素水平升高，并導致丙二醛水平增加和超氧化物歧化酶活性降低，通過氧化應激途徑損害卵巢顆粒細胞的功能，導致E2水平降低。

船上的有害氣體對艦員健康也會產生較大的影響。艦船艙室空氣污染物的來源主要有三類，一是人體的代謝產物，如汗腺分泌物、尿、糞揮發的氣體等；二是艙室材料高溫熱解產生的有害氣體，如鹵化物熱解產生硫化氫、氟氯化物等；三是艦艇設備如動力提供裝置燃燒產生的廢棄物，如一氧化碳和二氧化氮等。研究表明，在慢性染毒條件下，不同濃度的甲醛氣溶膠可以導致小鼠血清雌激素水平降低，血清FSH、LH 水平升高，卵泡閉鎖，并且其卵巢組織caspase-3 和caspase-8 表達呈劑量依賴性提高［16-17］。其機制可能與甲醛誘導卵巢叉頭框L2（forkhead box L2，FOXL2）基因過度表達相關［17］。

電磁輻射主要產生于艦艇上使用的若干設備系統，如微波通信、雷達掃描、電力驅動裝置等。有研究探究長期暴露于電磁輻射對雌性生殖功能的影響，發現長期暴露于電磁輻射可以降低孕鼠及其子代血漿雌激素、孕酮和催乳素水平，并且增加了孕鼠子宮氧化應激，其機制可能與瞬時型感受器電位離子通道（transient receptor potential cation channel subfamily V member 1，TRPV1）介導的Ca2+離子通道相關［18］。TRPV1 介導Ca2+進入卵母細胞，導致線粒體膜孔開放，腫脹、外膜破裂，超氧化物（O2-）和過氧化氫（H2O2）等氧化劑釋放，引起氧化應激從而造成組織損傷。有研究探究抗氧化劑維生素C 對電磁輻射下卵巢的保護作用，發現長期電磁輻射可以導致大鼠抗繆勒管激素（anti-müllerian hormone，AMH）、caspase-3、caspase-8 表達升高，而維生素C 等抗氧化劑可以通過抗氧化損傷有效保護卵巢功能［19］。這些研究表明，輻射很有可能誘導氧化應激從而影響組織功能，并且這些影響完全是可預防并且可以改善的。

環境內分泌干擾物（environmental endocrine disruptors，EEDs）又稱環境激素、內分泌活性化合物，是一種外源性物質。該物質作用機制主要是與激素競爭，結合相應的內源性激素受體，促進/拮抗激素作用。EEDs 還干擾內源性激素分泌及其受體的合成、代謝和轉運，導致內分泌紊亂。環境激素普遍存在且種類繁多，是科技方便人類社會的副產物。筆者主要以雙酚A（bisphenol A，BPA）、鄰苯二甲酸酯為代表闡述EEDs 對卵巢的影響。（1）BPA 具有雌激素活性，廣泛應用于機器制造業。很多罐頭食品和飲料的內層都含有雙酚A，在高溫、物理操作如撞擊震蕩的情況下，BPA 能滲入食物或水中，通過各種途徑進入人體。動物實驗證明，BPA 可以改變動物發情周期，還可以減少原始卵泡的數量，促進原始卵泡的募集和耗竭，促進卵母細胞凋亡［20］。同時，暴露于EEDs 可損害卵巢的生理功能，促進卵巢多囊化發展［21-22］。其機制可能與小劑量雙BPA 可影響細胞凋亡相關基因Bcl-2、Bak-1、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）受體超家族和淋巴毒素β 受體（lymphotoxin-β receptor，LTβR）的表達相關。（2）鄰苯二甲酸酯是廣泛應用于塑料、涂料、化妝品、醫用管道等產品的一大類化合物。鄰苯二甲酸二（2-乙基己基）酯［di（2-ethylhexyl）phthalate，DEHP］是其代表。在許多研究中，鄰苯二甲酸酯被描述為內分泌干擾物，通過影響卵泡生成和類固醇產生來改變卵巢功能［23］。機制研究表明，當DEHP 暴露時，促凋亡基因信使RNA 的含量增加，從而導致卵巢顆粒細胞凋亡［24］。

2.3 長遠航心理應激對卵巢功能的影響 長航期間，艦員存在強烈并且較為持久的心理應激。這主要與長遠航的特殊環境相關，信息閉塞、與家庭分離、社會交往受限、生物節律紊亂、精神壓力大等諸多因素都會深深困擾著遠航人員，導致心理應激。有研究調查了33 位30 歲左右女艦員長航前后內分泌激素和月經改變情況，長航后2 個月測得女性皮質醇和PRL 水平均高于長航前，FSH、LH、E2均顯著低于長航前，月經異常和痛經的發生率均顯著高于長航前［25］。心理應激影響卵巢功能，其機制可能是心理應激導致氧化應激生成過量的活性氧（reactive oxygen species，ROS）作用于卵巢顆粒細胞，導致卵巢顆粒細胞凋亡，直接降低了E2的分泌。此外，卵巢顆粒細胞功能受損，影響對卵母細胞營養物質的供應和排卵前卵母細胞的成熟［26］。

心理應激導致以促腎上腺皮質激素釋放激素（corticotropin releasing hormone，CRH）為代表的應激激素釋放增加。研究表明［27］，心理應激導致CRH 增加，CRH 的增加既能通過促進糖皮質激素的增加減少FSH、LH 的分泌，也能直接作用于卵巢組織，通過TNF 受體超家族成員6/Fas 配體（TNF receptor superfamily member 6/Fas ligand，Fas/FasL）系統觸發卵巢細胞凋亡并損害卵母細胞功能。研究者利用單純束縛應激模型模擬心理應激，發現雌性小鼠心理應激可誘導卵巢顆粒細胞和卵母細胞凋亡，卵巢CRH 受體（CRH receptor，CRHR）表達增加。體外培養心理應激小鼠顆粒細胞，以CRH 干預，采用Western blotting 和免疫熒光技術檢測caspase-3、FasL、Fas、CRHR1 的表達，發現隨心理應激時間增加，顆粒細胞中caspase-3、FasL、Fas、CRHR1 水平顯著升高。CRH 拮抗劑安非他明可以顯著減弱CRH 的促顆粒細胞凋亡作用，通過RNAi 技術干擾FasL 基因表達，也能達到類似效果。因此，長期心理應激導致的應激激素增加，可以通過誘導卵巢顆粒細胞凋亡的方式影響卵巢功能。

3 存在的問題和展望

長遠航期間應激因素復雜，各種復合因素對遠航作業人員造成的心理生理影響是毋庸置疑的。隨著海軍保障任務范圍日益擴大，越來越多女兵出現在長遠航的舞臺上，因此研究長遠航應激對女性生殖內分泌功能的影響及預防至關重要。筆者歸納總結了長遠航主要存在的應激原及對女性卵巢功能的影響，并探討了部分潛在機制。然而，目前女兵長遠航應激相關研究仍存在許多不足。首先，女兵長遠航相關研究較少，研究內容也不夠細致、全面，特別是缺乏對長航期間飲食及體能訓練的科學評估；其次，目前仍缺少能體現長遠航復雜應激的臨床數據，更多的研究都是基于動物模型，但相關動物模型模擬條件不統一，研究不夠深入。下一步應建立有代表性的長遠航應激模型，通過有說服力的研究來探究長遠航應激影響機制，提高部隊戰斗力。