新型口服降糖藥：DPP-4抑制劑

●祝海

二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑，是一種新型口服降糖藥，因其作用機制獨特、療效確定、低血糖發生率少、對體重中性作用或輕度降低、心血管安全性良好等特點受到普遍關注。DPP-4 抑制劑雖上市時間不長，因具有諸多獲益優勢，受到廣泛重視，臨床應用越來越廣泛。

目前，我國上市的DPP-4抑制劑有西格列汀、維格列汀、沙格列汀、阿格列汀和利格列汀。這些藥物統稱為格列汀類，能增加腸促胰島素水平，屬于腸促胰島素增強劑。

什么是DPP-4抑制劑

胃腸道同樣是重要的內分泌器官，腸道內分泌細胞在代謝調節中的作用日益受到重視。有研究發現，與靜脈注射葡萄糖相比，口服葡萄糖可引起更多的胰島素分泌，這種現象被稱為“腸促胰島素效應”。這是由于口服葡萄糖可刺激腸黏膜產生腸促島胰素。

人體內腸促胰島素主要有2 種：胰高血糖素樣肽1（GLP-1）和葡萄糖依賴性胰島素釋放肽（GIP）。研究表明，二者都能增強葡萄糖刺激的胰島素分泌，GLP-1較GIP 具有更強的促胰島素分泌作用。但生理性的GLP-1和GIP半衰期很短，在體內會很快被二肽基肽酶4（DPP-4）分解滅活。

DPP-4抑制劑即通過抑制DPP-4，從而抑制GLP-1和GIP的滅活，提高內源性GLP-1和GIP的水平，促進胰島β細胞釋放胰島素；抑制胰島α細胞分泌胰高血糖素，還能抑制肝糖輸出，增加外周葡萄糖的攝取和代謝，從而改善高血糖。

DPP-4抑制劑的特點和優勢

由于DPP-4 抑制劑獨特的降糖機制，在臨床療效、安全性及服藥依從性等方面具有一定的優勢。

療效顯著 與α-糖苷酶抑制劑比較，DPP-4抑制劑能提高胰島素水平，減少胰高血糖素釋放，所以療效穩定、作用時間更長；與磺脲類降血糖藥物比較，DPP-4抑制劑不會如磺脲類一樣影響胰島功能而出現繼發性失效，因此療效更穩定。

此外，DPP-4 抑制劑除了降糖外，還有其他獲益。有研究顯示，其可改善胰島β細胞功能、促進傷口愈合、減少骨折風險等。

不影響體重 DPP-4 抑制劑是葡萄糖依賴性促胰島素分泌劑，血糖正常后不會再增加胰島素的分泌，所以不會像胰島素、磺脲類、格列奈類那樣增加體重。

胃腸道副作用少 除個別糖友有輕微腹瀉外，DPP-4抑制劑不會有α-糖苷酶抑制劑那樣的胃腸道癥狀，如腸脹氣、排氣多、腹痛、腹瀉等。

不良事件發生率低 DPP-4 抑制劑刺激胰島素分泌的作用具有葡萄糖依賴性，即在低糖時并不刺激胰島素分泌。與胰島素及其他促胰島素分泌劑如磺脲類及格列奈藥物比較，低血糖發生率低。同時DPP-4抑制劑不會像胰島素、羅格列酮及吡格列酮等引起水鈉潴留，故不增加心血管事件的發生率。

依從性好 DPP-4 抑制劑因低血糖及心血管事件發生率低，胃腸道副作用少，安全性及耐受性高，容易被廣大糖友接受。更重要的是每天只需服用1次，對于老年糖友不容易忘記服藥。

DPP-4 抑制劑的臨床應用

DPP-4 抑制劑既可降低餐后血糖，又可降低空腹血糖，基線糖化血紅蛋白（HbA1c）水平越高，DPP-4 抑制劑降低血糖和HbA1c 的絕對幅度越大。

DPP-4 抑制劑可單藥治療2 型糖尿病，也可與其他降糖藥聯合治療2 型糖尿病，與其他降糖藥聯合治療時療效與單藥治療時相當。

DPP-4 抑制劑最常聯合的降糖藥是二甲雙胍，其次是磺脲類、噻唑烷二酮類及胰島素。DPP-4 抑制劑還可與兩種其他降糖藥聯合應用，組成三聯治療。常見的三聯治療方案有DPP-4 抑制劑＋二甲雙胍＋磺脲類、DPP-4 抑制劑＋二甲雙胍＋噻唑烷二酮類、DPP-4 抑制劑＋二甲雙胍＋胰島素。

DPP-4 抑制劑可與多種降糖藥組成固定復方制劑，其中以與二甲雙胍組方最常見。目前在國內上市的DPP-4 抑制劑/二甲雙胍復方制劑有：西格列汀二甲雙胍片（捷諾達）、維格列汀二甲雙胍片(宜合瑞）、沙格列汀二甲雙胍緩釋片（安立格）、利格列汀二甲雙胍片（歐雙寧）。

安立格中的二甲雙胍為緩釋劑型，故可每日給藥1 次，其他DPP-4抑制劑/二甲雙胍復方制劑中的二甲雙胍為普通劑型，推薦的給藥方法為每日2次。

DPP-4 抑制劑在各自的治療劑量下對DPP-4的抑制率大體相似，都有較高的口服生物利用度，不受進食與否影響；而且吸收快，達峰時間通常在1～2 小時。除維格列汀一日2次給藥外，其余DPP-4抑制劑都是一日1次給藥。服藥可以在任何時間，由于不受飲食的影響，可以是餐前或餐后。

DPP-4 抑制劑可用于老年人，且無需隨年齡調整劑量。目前國內上市的5 種DPP-4 抑制劑都不適用于兒童及18 歲以下青少年；尚缺乏孕婦DPP-4 抑制劑用藥經驗，不推薦孕婦使用DPP-4 抑制劑。由于尚不清楚DPP-4 抑制劑是否會分泌到乳汁中，也不建議在哺乳婦女中使用。

多項DPP-4 抑制劑的安慰劑對照臨床試驗結果顯示，DPP-4抑制劑組的總不良反應、嚴重不良反應、因不良反應導致停藥的發生率均和安慰劑組相似。主要不良反應有鼻咽炎、頭痛、上呼吸道感染等，還有一些很少見的不良反應，如血管神經性水腫、超敏反應、肝酶升高、腹瀉、咳嗽、淋巴細胞絕對計數降低等。其胃腸道反應輕微，對體重沒有明顯的影響，不增加低血糖和腫瘤風險，也不增加關節炎和骨折風險。

來自專家共識的8條重要建議

不久前發布的《DPP-4 抑制劑臨床應用專家共識》對其臨床應用提出了8條重要建議：

1.對有二甲雙胍禁忌證的糖尿病患者及老年糖尿病患者，DPP-4抑制劑可單藥起始。

2.對二甲雙胍不耐受的糖尿病患者，可換用DPP-4抑制劑。

3.對于基線HbA1c 較高的糖尿病患者，DPP-4抑制劑可作為起始聯合治療的選擇。

4.對二甲雙胍或其他降糖藥治療血糖不達標的糖尿病患者，尤其是餐后血糖控制不佳者，可聯合DPP-4抑制劑。

5.在其他口服降糖藥出現不良反應（尤其是低血糖）時，可考慮選用DPP-4抑制劑。

6.DPP-4 抑制劑與胰島素及胰島素促泌劑聯合應用時應注意低血糖風險，可適當減少胰島素及胰島素促泌劑的劑量。

7.不推薦在有胰腺炎病史的患者中使用DPP-4 抑制劑。如果在使用過程中患者出現疑似胰腺炎的癥狀，建議停用DPP-4 抑制劑，并作相應處理。

8.對有心衰危險因素的患者，在沙格列汀和阿格列汀治療期間應觀察患者有否心衰的癥狀和體征；如出現心衰，應規范處理并停用這2種藥。