疏肝清脂方對糖尿病合并脂質(zhì)代謝紊亂患者胰島功能水平及腸道菌群的影響

山峰，胡楠，李京

(1.本溪市中醫(yī)院，遼寧 本溪 117000；2.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，遼寧 沈陽 110032；3.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)，遼寧 沈陽 110032)

隨著社會發(fā)展以及人們生活方式的改變，糖尿病人群呈逐年上升趨勢，現(xiàn)已成為中國最為常見的慢性疾病之一[1]。糖尿病臨床分型中以2型糖尿病最為常見，其他類型及1型糖尿病較為少見，且我國大部分2型糖尿病患者多同時合并脂質(zhì)代謝紊亂[2]。經(jīng)研究證實(shí)，脂質(zhì)代謝紊亂是導(dǎo)致糖尿病患者動脈粥樣硬化(AS)及心腦血管疾病等并發(fā)癥發(fā)生率增加的重要危險因素[3]。近年研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群可影響胰島素分泌，從而在2型糖尿病的發(fā)展過程中起重要作用。食物進(jìn)入人體后，難以被宿主消化的成分可在腸道菌群的作用下完成分解，影響脂質(zhì)吸收， 從而對血液中胰高血糖素及胰島素的含量進(jìn)行調(diào)控[4]。因此，改善脂質(zhì)代謝紊亂及腸道菌群對于有效防治2型糖尿病十分重要。目前，臨床治療2型糖尿病合并脂質(zhì)代謝紊亂多以服用降糖、降脂藥物為主，但長期用藥經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較大、不良反應(yīng)較多，且停藥后易反復(fù)發(fā)作。故尋找有效且安全的防治糖尿病藥物有著重要的臨床意義。查閱古籍發(fā)現(xiàn)，本病的發(fā)病機(jī)制與“消渴”“消癉”等疾病的病因病機(jī)相似，其發(fā)病與多種因素相關(guān)，諸如外感、內(nèi)傷、飲食等。本病病機(jī)復(fù)雜，病理基礎(chǔ)為本虛標(biāo)實(shí)，本虛主要為五臟俱虛、脾腎為主，標(biāo)實(shí)多見瘀血、痰濁、濕毒，臨床中本病多為虛實(shí)錯雜[5]。本次試驗(yàn)通過對122例糖尿病合并脂質(zhì)代謝紊亂患者進(jìn)行臨床分析，探究疏肝清脂方對糖尿病合并脂質(zhì)代謝紊亂患者臨床療效的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018年6月—2020年6月本溪市中醫(yī)院收治的糖尿病合并脂質(zhì)代謝紊亂患者，最終共122例患者入組，隨機(jī)分為對照組與治療組，每組61例。對照組男性33例，女性28例，年齡40～78歲，平均(53.27±6.71)歲，病程2～13年，平均(6.21±3.15)年，體重指數(shù)(BMI)21～29 kg/m2，平均(24.76±1.73)kg/m2；治療組男性35例，女性26例，年齡為41～77歲，平均(52.19±6.49)歲，病程2～11年，平均病程(6.12±3.21)年，體重指數(shù)(BMI)20～28 kg/m2，平均(25.29±1.80)kg/m2。通過對兩組一般資料進(jìn)行比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國2型糖尿病防治指南(2013年版)》[6]，《中國成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)》[7]：(1)隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L且伴有糖尿病癥狀(體質(zhì)量下降、多飲、多食、多尿)。(2)空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L。(3)OGTT試驗(yàn)中2 h血糖≥11.1 mmol/L。以上3條符合任意1條，且次日復(fù)診仍符合任意1條，即可診斷。(4)血脂異常：6.99 mmol/L>TC≥5.18 mmol/L；或 3.35>LDL-C≥2.6 mmol/L；或 2.26 mmol/L>TG≥1.7 mmol/L；中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]中的消渴病：體質(zhì)量下降，多食，煩躁多飲，多尿，情緒易怒，苔白膩，脈弦。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)年齡30～75歲；(2)無藥物過敏史；(3)符合糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；(4)伴有脂質(zhì)代謝異常；(5)符合消渴病診斷；(6)近期未服用降脂藥、糖皮質(zhì)激素或胰島素等藥物治療；(7)完全了解試驗(yàn)過程及注意事項(xiàng)后，自愿參與試驗(yàn)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)已參與其他臨床試驗(yàn)；(2)臨床資料不全，或中途退出試驗(yàn)者；(3)合并酮癥酸中毒等嚴(yán)重并發(fā)癥；(4)意識或精神異常。

1.5 治療方法

將122例患者隨機(jī)分兩組，均予常規(guī)護(hù)理，包括囑患者適當(dāng)運(yùn)動、規(guī)律作息、糖尿病飲食及糖尿病知識宣講等。對照組61例患者在給予鹽酸二甲雙胍片，0.25 g/次，每日3次。治療組在其基礎(chǔ)上聯(lián)合疏肝清脂方進(jìn)行治療，組方如下：柴胡15 g，當(dāng)歸20 g，山楂15 g，酸棗仁20 g，絞股藍(lán)15 g，甘草10 g。用法用量：以上諸藥溫水沖服，100 mL/次，3次/日，兩組患者均治療12周。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 血糖指標(biāo)

選取空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 h PG)、糖化血紅蛋白(HbAlc)3項(xiàng)指標(biāo)，對患者血糖進(jìn)行檢測。于治療前后清晨，患者處于空腹?fàn)顟B(tài)，抽取肘前靜脈血5 mL送檢。HbA1c檢測選用高效液相層析法，F(xiàn)PG及2 h PG檢測選用葡萄糖氧化法。比較血糖各指標(biāo)兩次變化情況，進(jìn)行分析。

1.6.2 血脂指標(biāo)

選取低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)以及高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)4項(xiàng)指標(biāo)對患者脂質(zhì)代謝情況進(jìn)行檢測。于治療前后清晨，抽取其靜脈血5 mL送檢。各血脂指標(biāo)采用全自動生化分析儀檢測。比較血脂各指標(biāo)兩次變化情況，進(jìn)行分析。

1.6.3 胰島功能指標(biāo)

采用穩(wěn)態(tài)模型法，對兩組患者胰島功能指標(biāo)中的胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、胰島β細(xì)胞功能指數(shù)(HOMA-β)進(jìn)行計(jì)算。HOMA-β=20×FINS/(FPG-3.5)，HOMA-IR=FPG×FINS/22.5。

1.6.4 腸道菌群指標(biāo)

本試驗(yàn)?zāi)c道菌群指標(biāo)選取擬桿菌、酵母菌、乳桿菌、腸桿菌以及雙歧桿菌。采集患者晨起空腹糞便1 g送檢，制成糞便標(biāo)本后采用熒光定量法對16S基因進(jìn)行定量分析，通過實(shí)時熒光定量PCR儀進(jìn)行檢測。

1.6.5 臨床療效評價標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]，總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。顯效：患者臨床癥狀顯著改善或基本消失，血糖各指標(biāo)處于正常范圍內(nèi)，或HbAlc下降≥30%，F(xiàn)PG及2 h PG下降≥40%，血脂各指標(biāo)正常或HDL-C上升≥0.26 mmol/L，或TC下降≥20%，或TG下降≥40%；有效：患者臨床癥狀較前減輕，血糖各指標(biāo)較前好轉(zhuǎn)，HbAlc下降≥10%且<30%，F(xiàn)PG及2 h PG下降≥20%且<40%，血脂指標(biāo)中HDL-C上升≥0.104 mmol/L 但<0.26 mmol/L，或TG下降≥20%但<40%，或TC下降≥10%但<20%；無效：患者臨床癥狀未見明顯緩解，血糖指標(biāo)未見下降或HbAlc<10%，F(xiàn)PG及2 h PG下降<20%，血脂各指標(biāo)未見下降，或HDL-C下降<0.104 mmol/L，或TG下降<20%，或TC下降<10%，甚者出現(xiàn)癥狀加重，血糖、血脂指標(biāo)上升情況。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 血糖指標(biāo)治療前后變化

治療后兩組血糖指標(biāo)均降低，且治療組降低幅度更明顯(P<0.05)，見表1。

表1 兩組糖尿病合并脂質(zhì)代謝紊亂患者治療前后血糖指標(biāo)變化比較

2.2 血脂指標(biāo)治療前后變化

治療后，兩組TC、LDL-C、TG、HDL-C均有不同程度的改善(P<0.05)，且組間比較，治療組HDL-C升高更明顯，TC、LDL-C、TG降低幅度更大(P<0.05)，見表2。

表2 兩組糖尿病合并脂質(zhì)代謝紊亂患者血脂指標(biāo)對比

2.3 胰島功能指標(biāo)治療前后變化

治療后，兩組HOMA-IR、HOMA-B均較治療前改善(P<0.05)。且組間比較，治療組HOMA-IR下降更顯著(P<0.05)，HOMA-B升高更顯著(P<0.05)，見表3。

表3 兩組糖尿病合并脂質(zhì)代謝紊亂患者胰島功能指標(biāo)對比

2.4 腸道菌群指標(biāo)治療前后變化

兩組乳桿菌、雙歧桿菌均較治療前有明顯升高(P<0.05)，腸桿菌均有明顯降低(P<0.05)。且治療組改善更明顯(P<0.05)，見表4。

表4 兩組糖尿病合并脂質(zhì)代謝紊亂患者腸道菌群指標(biāo)對比

2.5 臨床療效評價

治療組和對照組的臨床總有效率分別為91.80%(56/61)和75.41%(46/61)，經(jīng)過比較，治療組明顯高于對照組(P<0.05)，見表5。

表5 兩組糖尿病合并脂質(zhì)代謝紊亂患者臨床總有效率比較(例)

3 討論

2型糖尿病往往因遺傳、環(huán)境、生活方式和社會等因素，導(dǎo)致代謝紊亂，出現(xiàn)胰高血糖素活性、靶器官對胰島素的利用降低、胰島素分泌不足等病理變化而產(chǎn)生[9-10]。研究指出，胰島素可被外周靶組織利用，但脂毒性對于這一過程具有一定的干擾作用，從而影響肝臟參與脂類生成，促使胰島素抵抗生成增多。同時大量胰島素抵抗分泌亦會對脂代謝造成不良影響，導(dǎo)致脂代謝紊亂，促進(jìn)胰島素抵抗生成，二者互為影響，加速糖尿病發(fā)病[11-12]。另外，現(xiàn)代研究證實(shí)在腸道菌群方面，糖尿病患者與常人相比具有差異性。糖尿病患者大多存在腸道菌群失調(diào)現(xiàn)象[13]。宿主代謝往往需要腸道菌群的介入，從而使腸激素水平受到調(diào)節(jié)，腸粘膜屏障功能得到加強(qiáng)，影響血糖的生成。因此，若腸道菌群失調(diào)，則可影響脂質(zhì)代謝，促進(jìn)糖尿病的發(fā)生發(fā)展[14-15]。

中醫(yī)學(xué)中關(guān)于糖尿病和脂代謝紊亂的記載，早在《素問·奇病論》中就有論述：“肥者令人內(nèi)熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉(zhuǎn)為消渴”，由此可知糖尿病與脂代謝紊亂互為因果，正如《圣濟(jì)總錄》中有云：“消癉為膏粱之疾，肥美之過積，…乃為消中。”本病病理基礎(chǔ)多為本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜，本虛以脾虛為主，標(biāo)實(shí)多為痰濕、濁毒、瘀血[16]。《靈樞·邪氣臟腑病形》中有：“肝脈急甚者為惡言”；《靈樞·五變》云：“肝脆，善病消”。由此可知，臟腑虛弱、飲食不節(jié)是引起“消癉”的病因，且與肝密切相關(guān)。患者肝氣不疏，則調(diào)節(jié)氣機(jī)功能失司，氣機(jī)失常，無力推動津液，影響脾臟運(yùn)化功能，津液停滯，日久滋生痰濁，阻塞脈道，發(fā)為消癉。基于此，自制疏肝清脂方治療糖尿病合并脂質(zhì)代謝紊亂，以疏肝調(diào)氣、化濁降脂。方中柴胡和山楂為君藥，發(fā)揮降脂、化濁、疏肝之效。其中柴胡入肝經(jīng)，疏肝解郁之力較強(qiáng)[17]。現(xiàn)代研究表明柴胡具有促進(jìn)免疫功能、保肝及降血脂等藥理功能。柴胡多糖促進(jìn)細(xì)胞吞噬功能，提高機(jī)體免疫力。柴胡中的柴胡皂苷、柴胡醇能夠降低肝細(xì)胞損傷，恢復(fù)肝功能。另外，柴胡皂莢對于膽固醇、甘油三酯、磷脂等細(xì)胞分泌均有顯著抑制作用，起到降血脂的作用，改善脂質(zhì)代謝紊亂[18]。山楂可化瘀、消食化積，其成分中的山楂黃酮作用于實(shí)驗(yàn)中高脂高膽固醇大鼠時，可顯著升高其血清中HDL-C水平、減少其TC、LDL-C濃度[19-20]。且有研究發(fā)現(xiàn)，山楂可通過抑制膽固醇在肝臟中的合成，從而調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝[21]。酸棗仁和絞股藍(lán)為臣藥，協(xié)助君藥，起到平肝理氣、益氣健脾的作用。酸棗仁可養(yǎng)肝平肝，發(fā)揮降血脂的藥理作用[22]。經(jīng)實(shí)驗(yàn)表明，酸棗仁總皂苷作用于正常大鼠體內(nèi)，可顯著減低血清中TC、LDL-C水平，升高HDL-C含量，從而調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，防治糖尿病、高血脂癥等代謝系統(tǒng)疾病,且酸棗仁中的阿魏酸亦具有較好的降脂作用[23]。藥理研究證實(shí)，絞股藍(lán)對淋巴細(xì)胞活性具有促進(jìn)作用，能明顯提高患者體力，提高免疫力[24-26]。還能調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，保護(hù)血管內(nèi)細(xì)胞，降低血糖，保肝，從而治療糖尿病、脂質(zhì)代謝紊亂等疾病[27-31]。方中佐藥為當(dāng)歸，能增強(qiáng)免疫力、降血脂。實(shí)驗(yàn)提示，當(dāng)歸多糖作用于實(shí)驗(yàn)性高脂血兔時，對甘油三酯可發(fā)揮抑制作用。甘草為使藥以調(diào)和諸藥，且甘草中的有效成分可維持脂質(zhì)代謝平衡。

綜上所述，疏肝清脂方具有化濁降脂、疏肝利氣之效，能夠調(diào)節(jié)糖脂代謝，恢復(fù)腸道菌群平衡，改善胰島功能，對于糖尿病合并脂質(zhì)代謝紊亂療效顯著，臨床值得應(yīng)用。