多發傷后急性腎損傷導致慢性腎功能不全的臨床分析

李 楠，劉思秀，趙 敏，王恒進，蔣春明

南京大學醫學院附屬鼓樓醫院腎內科，南京 210002

隨著我國社會經濟和醫學的迅速發展，多發傷患者的病死率逐年下降，治愈率穩步提升，然而此類患者的長期預后情況、生活質量、相關并發癥、靶器官損害情況卻沒有得到足夠的關注[1-3]。急性腎損傷(acute kidney injury，AKI) 是指各種病因導致的急性腎功能損害，并且導致水電解質代謝紊亂等一系列臨床變化，是多發傷后的常見并發癥之一，部分患者可能發展為慢性腎功能不全，甚至需要長期透析治療[1,4-5]，因此有必要了解多發傷后AKI向慢性腎功能不全發展的驅動因素、變化規律、預測指標，以期待更好地解決臨床問題。本文通過前瞻性研究筆者醫院2014年3月—2017年10月收治的多發傷后AKI患者臨床資料，分析其腎功能變化規律，探討慢性腎功能不全的獨立危險因素，旨在為臨床提供參考。

資料與方法

1一般資料

納入標準：(1)明確創傷史；(2)年齡18～70歲;(3)受傷24h內來院就診；(4)合并AKI；(5)創傷前1年內有腎功能檢測指標。排除標準：(1)既往合并泌尿系統疾病、腎功能異常或使用腎毒性藥物;(2)生命體征不穩，創傷后1周內死亡;(3)既往存在嚴重呼吸、循環、消化系統疾病。

AKI的診斷標準:48h內血肌酐上升>26.5mol/L或較前升高50%，尿量減少0.5mL/(kg·h)。慢性腎功能不全的診斷標準: 創傷4年后患者的腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)與受傷前相比下降25%。

2研究方法

收集患者的臨床資料，包括年齡、性別、致傷原因、肌酐、尿素氮、胱抑素C (cystatin C，CysC)、白介素-6(interleukin 6，IL-6)、中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)、尿白蛋白肌酐比(albumin creatinine ratio，ACR)等。根據患者受傷4年后eGFR下降25%為界限分為正常組和慢性腎功能不全組(圖1)。比較兩組之間的差異，探討受傷3個月后的檢測指標對于預測4年后腎功能的作用。本研究獲得筆者醫院醫學倫理委員會批準(20211207615)，患者均已簽署知情同意書。

3統計學分析

結 果

本組共收治多發傷合并AKI患者103例，其中男性68例，女性35例;年齡22～69歲,平均39.9歲。致傷原因：道路交通傷55例，高處墜落傷30例，砸傷12例，其他6例。根據患者4年后eGFR下降25%分為慢性腎功能不全組(32例)和正常組(71例)，見圖1。根據ROC曲線，計算CysC預測慢性腎損傷的最佳臨界點為0.74mg/L， 其敏感度為81%，特異度為62%，曲線下面積為0.773(圖2)。單因素分析顯示糖尿病患者在AKI后更容易發展為慢性腎功能不全(P=0.015);慢性腎功能不全患者的IL-6和CysC顯著升高(表1)。多因素分析提示CysC與AKI損傷后慢性腎功能不全密切相關(表2)。

圖1 納入患者流程圖

圖2 損傷后3個月的CysC對慢性腎損傷預測價值的ROC曲線

表1 患者預后影響因素的單因素分析結果

表2 患者預后不良影響因素的多因素Logistic回歸分析

討 論

多發傷后AKI進展為慢性腎功能不全是臨床容易忽視的問題，且未見有全面、系統的研究[1]。造成這一現象主要有以下原因：(1)AKI早期治療效果好，肌酐明顯下降，患者生存率及生活質量短期內顯著提高；(2)腎功能恢復后短時間內腎功能相對穩定，無明顯誘因很少出現腎功能急劇惡化。但本研究發現多發傷后AKI進展為慢性腎功能不全的比例較高，約為31.1%。雖然在隨訪的4年中無患者發展為尿毒癥，但是隨訪時間較短，多發傷患者恢復后一般生存期較長，需進行更長時間的隨訪。還有重要的問題是腎毒性藥物的使用。臨床上，很大一部分藥物需要經過腎臟代謝，具有腎毒性，而且這些藥物可能是常用藥，或是某些疾病的特效藥。因此，應意識到部分患者將會轉變為慢性腎功能不全，早期預測指標的監測有利于更加針對性的管理，定期檢測腎功能、維持健康的生活習慣、避免使用腎毒性藥物。

目前國內外的研究主要集中在AKI的治療與預防，對于多發傷后AKI進展為慢性腎功能不全的研究較少[6]。多發傷后導致AKI 的主要病理生理機制包括急性缺血、膿毒血癥、炎癥反應等[6-8]。AKI 向慢性腎功能不全轉化的具體分子機制極其復雜，雖然對其病理生理變化的認識日益增加，但是其中的具體分子機制尚不明確，并且目前也沒有特異性的預測指標[9]。筆者通過監測創傷3個月后患者血液指標，篩選出能夠預測進展為慢性腎功能不全的生物標志物。結果顯示進展為慢性腎功能不全的患者血液中IL-6明顯升高。AKI進展為慢性腎功能不全的具體分子機制包括炎癥反應導致的細胞死亡、細胞周期阻滯和微血管損傷[10-12]。AKI發生時，巨噬細胞、中性粒細胞、樹突狀細胞產生炎癥因子，激活瀑布炎癥反應因子，加劇炎癥信號通路激活所致的腎臟組織炎性損傷[13]。炎癥小體NLPR3(nod-like receptor family protein 3)被激活，引起Caspase-1的剪切和活化，后續導致相關細胞的程序性死亡。持續的慢性炎癥反應是指機體在炎癥因子、補體、免疫復合物及內毒素等的共同作用下引起的一種炎癥反應狀態，其特征性表現為全身循環中炎癥性細胞因子升高[14]。持續的慢性炎癥反應造成腎臟纖維化，基底膜細胞通透性改變，腎小球細胞凋亡，體內代謝紊亂加重，炎癥、氧化應激增加，最終引起腎功能部分減退[13]。AKI時巨噬細胞浸潤，以促炎表型為主，在修復階段以非炎癥表型為主。在這種情況下，巨噬細胞的Wnt信號通路的長時間激活會加重腎臟間質纖維化，導致不適當、過度地修復，破壞腎功能，加速慢性腎功能不全的進展。因此緩解患者體內的過度炎癥反應、達到新的平衡可能是未來研究的方向。

近年來，國內外生物學家和臨床醫師開始尋找能夠客觀、準確地反映患者傷情變化并與其預后密切相關的影響因子。CysC在細胞中穩定表達，由122個氨基酸殘基組成，可由機體有核細胞產生，產生率恒定，不能與血漿蛋白相結合，且不受年齡、性別、飲食、炎癥等因素的影響[1,15]。研究表明腎臟是體內唯一能夠清除CysC的臟器，CysC能夠自由通過腎小球，其在近端腎小管被重吸收并完全降解，腎小管本身不能夠分泌CysC，因此CysC是理想的測定eGFR的內源性標志物，其血中濃度由腎小球濾過率決定，而不依賴任何其他因素[16]。CysC與多發傷密切相關，準確反映創傷嚴重程度，并能預測恢復情況。AKI患者伴有CysC的升高，但隨著病情的好轉，CysC的含量逐漸減少，甚至恢復正常[15]。筆者的研究結果顯示，創傷后3個月患者血清CysC仍然升高，提示隨著時間的推移可能出現慢性腎功能不全，因此血清CysC可以作為監測多發傷后AKI向慢性腎功能不全發展的重要預測指標。在臨床工作中應該定期檢測血清CysC的表達，檢測腎功能變化，警惕慢性腎功能不全的發生，做到早發現、早治療，減少慢性腎功能不全的發生，改善患者的預后。

綜上所述，筆者的研究結果提示炎癥反應可能參與了多發傷后AKI向慢性腎功能不全的轉化，以此為靶點的臨床治療有待進一步論證。eGFR和CysC能夠準確反應腎臟的濾過功能，可以用于檢測AKI患者的腎功能情況，對于慢性腎功能不全的發生也有一定的提示作用。

作者貢獻聲明：李楠、劉思秀：課題實施、撰寫論文；趙敏：患者隨訪、統計工作;王恒進、蔣春明：課題總體設計