醋酸烏利司他治療子宮肌瘤臨床研究*

冀玉瓊，米清仙，侯慶香

（1.山西省太原市婦幼保健院，山西 太原 030012；2.中國人民解放軍火箭軍特色醫(yī)學中心，北京 100088）

子宮肌瘤為雌激素依賴性腫瘤，在女性生殖器官中多發(fā)。其臨床發(fā)病率為30%，好發(fā)于30～50 歲女性群體，＜20 歲的女性較少見［1］。子宮肌瘤因平滑肌細胞增生形成，瘤體內(nèi)的雌激素、孕激素含量較高［2］。臨床主要使用激素類藥物治療，醋酸亮丙瑞林微球為臨床治療子宮肌瘤的常用藥物，雖可改善患者的臨床癥狀，但停藥后易復發(fā)，且易出現(xiàn)不良反應［3］。醋酸烏利司他用于子宮肌瘤的療效較好［4］，在降低血清性激素水平的同時，還可降低血清炎性因子水平，提高藥物治療的安全性。本研究中探討了醋酸烏利司他治療子宮肌瘤的療效，以及對患者性激素和血清炎性因子水平的影響。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合子宮肌瘤診斷標準［5］；治療前3 個月未使用激素類藥物；經(jīng)影像學檢查確診，子宮肌瘤直徑小于5 cm，且無惡變傾向；按規(guī)定用藥，積極配合治療。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準（批件號為Z171100012160511），患者及其家屬均簽署知情同意書。

排除標準：盆腔腫瘤、子宮內(nèi)膜異位癥、宮頸癌；合并嚴重臟器疾病與惡性腫瘤；單個瘤體直徑大于5 cm；藥物過敏史；存在失聯(lián)風險。

病例選擇與分組：選取中國人民解放軍火箭軍特色醫(yī)學中心2018 年9 月至2020 年9 月收治的子宮肌瘤患者86例，按隨機雙盲法分為觀察組和對照組，各43例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=43）Tab.1 Comparison of the patients' general data between the two groups（n = 43）

1.2 方法

對照組患者皮下注射3.75 mg 注射用醋酸亮丙瑞林微球（上海麗珠制藥有限公司，國藥準字H20093852，批號分別為20160702，20170901，規(guī)格為每支3.75 mg），月經(jīng)第2天開始，每4周1次，連續(xù)治療3個月。觀察組患者給予5 mg 醋酸烏利司他片，每日1次，每次1片，連續(xù)治療3個月。

1.3 觀察指標與療效判定標準

觀察指標：抽取患者空腹靜脈血3 mL，離心，置冰箱中保存，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清雌二醇、促黃體素（LH）、促卵泡激素（FSH）、腫瘤壞死因子（TNF）-α的水平。統(tǒng)計患者治療期間皮疹、潮熱、惡心等不良反應的發(fā)生情況。

療效判定［6］：臨床體征消失，子宮肌瘤消失或體積縮小超過2/3，為顯效；臨床體征有所改善，子宮肌瘤體積縮小1/3～2/3，為有效；未達到上述標準，為無效。總有效=顯效+有效。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計學軟件分析。計量資料以±s表示，行獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表4。

表2 兩組患者臨床療效比較［例（%），n=43］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n = 43］

表3 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較［例（%），n=43］Tab.3 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups［case（%），n = 43］

3 討論

目前尚不清楚子宮肌瘤的發(fā)病機制，但部分學者認為其產(chǎn)生與性激素分泌異常、基層細胞突變等密切相關(guān)［6］，多數(shù)患者無明顯臨床癥狀，只有在盆腔超聲診斷時才能被發(fā)現(xiàn)［7］。子宮肌瘤患病率較高，可引起陰道出血、月經(jīng)周期紊亂、腹部壓迫、經(jīng)量異常等癥狀［8］，如未及時治療，肌瘤體積日益增長，可引起子宮病變或感染，甚至引發(fā)子宮癌，嚴重威脅女性的健康［9］。對于子宮肌瘤瘤體直徑不小于5 cm 者，臨床首選手術(shù)摘除；對于瘤體直徑小于5 cm 者，臨床多采用藥物干預。注射用醋酸亮丙瑞林微球是一種新型促性腺激素釋放激素藥物，可較緩慢地釋放促黃體生成激素釋放激素，并作用于腺垂體，對于雌激素的分泌有抑制作用，可促使血清雌二醇水平降低，卵巢分泌雌激素減少，引發(fā)閉經(jīng)，有利于縮小子宮體積與瘤體體積，促進子宮內(nèi)膜組織修復，提高排卵功能，緩解相關(guān)癥狀［10-11］。短期療效確切，有利于改善臨床癥狀，但停藥后易復發(fā)，且易出現(xiàn)皮疹、潮熱、惡心等不良反應［12-13］。

有研究發(fā)現(xiàn)，孕激素及其受體能促進子宮肌瘤生長，拮抗孕激素受體，可為該疾病的治療提供新方向［14］。醋酸烏利司他片是孕酮受體調(diào)節(jié)劑［15］，與孕激素受體有較強的親和力，結(jié)合后既可激動孕激素受體，也能拮抗孕激素受體；可刺激基質(zhì)金屬蛋白酶2（MMP-2）的表達，誘導膠原降解，縮小子宮肌瘤體積，有利于緩解臨床癥狀，控制肌瘤生長。在減小肌瘤體積、控制子宮肌瘤出血、改善疼痛方面的效果均優(yōu)于安慰劑，且與亮丙瑞林療效基本相當［16］。同時，可抑制激活素A，調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長因子A與纖維連接蛋白的mRNA表達，抑制子宮肌瘤細胞增殖，控制腫瘤細胞的生長與凋亡，促進卵巢功能恢復。且長期間歇使用醋酸烏利司他片，服藥方便，患者易接受。長期服用該藥，子宮內(nèi)膜可出現(xiàn)一種非生理性、良性、非增生性的組織學特異性改變，屬可逆過程，停藥后可逐漸恢復正常，且對非生理性內(nèi)膜改變的影響較小，嚴重不良反應較少，安全性較高。LH 是一種促性腺激素，能和FSH 共同控制孕激素、睪酮和雌激素的分泌，促進卵泡成熟，水平升高提示卵巢功能紊亂。雌二醇主要由卵泡顆粒細胞分泌，活性強，水平降低提示卵巢功能下降。醋酸烏利司他片可提高MMP-2的活性，縮小子宮肌瘤體積，調(diào)節(jié)LH和雌二醇等性激素水平，改善排卵功能。TNF - α 是由單核細胞與巨噬細胞活化產(chǎn)生的細胞因子，可促進炎性細胞黏附血管壁并游離出血管外，刺激巨噬細胞與內(nèi)皮細胞釋放白細胞介素1、白細胞介素8、白細胞介素10 等。臨床研究認為，子宮肌瘤患者的TNF - α 表達上升，明顯高于健康婦女。由于子宮肌瘤的發(fā)生與內(nèi)分泌紊亂關(guān)系密切，其母細胞和子細胞的增長受LH、FSH、雌二醇等影響，使肌纖維紊亂，子宮肌層增厚，血清TNF-α水平升高，對免疫功能產(chǎn)生抑制作用。本研究中，與對照組比較，觀察組患者治療后的LH，F(xiàn)SH，TNF-α 及雌二醇水平均明顯更低，皮疹、潮熱、惡心等不良反應發(fā)生率均明顯更低，提示醋酸烏利司他片治療效果更佳，有利于降低血清性激素及炎性因子水平，提高藥物治療安全性，與文獻［17-18］研究結(jié)果一致。

綜上所述，醋酸烏利司他治療子宮肌瘤療效較好，可有效改善患者的血清炎性因子及性激素水平，提高治療安全性。