甲氨蝶呤聯(lián)合米非司酮治療對異位妊娠患者血清β-hCG及并發(fā)癥的影響

談麗紅

(九江市婦幼保健院保健科,江西 九江 332000)

異位妊娠是指孕卵著床于子宮外的妊娠過程，主要由輸卵管或周圍附件發(fā)生炎性反應(yīng)造成輸卵管管腔堵塞所致，在輸卵管破裂或流產(chǎn)前無明顯癥狀，也可能伴有腹痛、停經(jīng)和少量陰道出血[1]。當(dāng)發(fā)生流產(chǎn)時，患者會出現(xiàn)劇烈腹痛、陰道出血，甚至引發(fā)休克，嚴(yán)重危及生命。目前，異位妊娠治療以手術(shù)、藥物治療為主，手術(shù)治療需將患側(cè)輸卵管切除，但也影響患者孕育功能，具有一定的限制和不足；藥物保守治療可以使孕囊萎縮、壞死，使血清人絨毛膜促性腺激素(β-hCG)水平逐漸降低，而且對患者無創(chuàng)傷性，也不會影響患者的生育功能，故患者接受度較好[2]。異位妊娠保守治療常用藥物包括甲氨蝶呤、米非司酮，其中甲氨蝶呤是一種抗葉酸類抗腫瘤藥物，可以抑制孕囊細(xì)胞的生長，但是有研究表示單用甲氨蝶呤治療效果并不理想，與米非司酮聯(lián)用可以快速使孕囊萎縮壞死[3]。鑒于此，本研究對在異位妊娠患者治療中使用甲氨蝶呤聯(lián)合米非司酮治療效果進(jìn)行探討。

1 資料與方法

1.1一般資料：本次研究經(jīng)過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會同意，并在醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)下，選擇我院2018年10月～2020年10月收治的80例異位妊娠患者作為研究對象，納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《婦產(chǎn)科學(xué)》[4]的異位妊娠診斷標(biāo)準(zhǔn)者，即超聲檢查顯示宮旁出現(xiàn)低回聲區(qū)、停經(jīng)7 w查到胚芽和原始心管搏動；交流能力正常者；年齡>18歲；自愿參與研究且簽署研究知情同意協(xié)議者；治療依從性良好者。排除標(biāo)準(zhǔn)：輸卵管破裂或子宮出血者；凝血功能障礙者；同時參與多項臨床研究者；合并子宮肌瘤、子宮癌、宮頸癌、卵巢癌等疾病者。根據(jù)其入院治療時間分為參照組(2018年10月～2019年9月入院治療，40例)與研究組(2019年10月～2020年10月入院治療，40例)。參照組：年齡21～39歲，平均(30.58±4.26)歲；孕2～9 w，平均(5.68±1.58)w；妊娠囊直徑1～3 cm，平均(2.24±0.23)cm。研究組：年齡21～41歲，平均(30.79±4.40)歲；孕2～9 w，平均(5.72±1.63)w；妊娠囊直徑1～3 cm，平均(2.56±0.20)cm。兩組臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2方法:給予參照組甲氨蝶呤治療，具體方法：將注射用甲氨蝶呤(齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20033063，規(guī)格5 mg)5 mg與0.9%NaCl溶液(北京雙鶴藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20056130，規(guī)格250 ml)3 ml混合，肌內(nèi)注射，1次/d，5 mg/次。

給予研究組甲氨蝶呤聯(lián)合米非司酮治療，具體方法：甲氨蝶呤用藥方法與參照組一致，同時服用米非司酮片(湖北葛店人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H20033551，規(guī)格25 mg)25 mg，服用2次/d，25 mg/次，早晚飯前2 h服用。

兩組患者服用1 w后復(fù)查血清β-hCG水平，如水平恢復(fù)正常，則停用藥物；如水平未恢復(fù)至正常，則繼續(xù)治療，直至恢復(fù)正常水平。

1.3療效判定：治愈：患者治療后B超顯示孕囊消失或縮小80%以上，血清β-hCG水平恢復(fù)正常；有效：患者治療后B超顯示孕囊縮小79%～50%，β-hCG水平每周降低15%～20%；無效：患者治療后B超顯示孕囊縮小<50%，β-hCG水平降低<15%[5]。治療總有效率=(治愈例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.4觀察指標(biāo)：觀察兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括胃腸道反應(yīng)、肝功能損害、骨髓移植、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高。采集兩組患者治療前、治療后1 w、治療后2 w、治療后4 w的空腹靜脈血，采用化學(xué)發(fā)光法檢測β-hCG，比較兩組治療前后的血清β-hCG水平；采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)測定法檢測兩組患者治療前、治療后1個月的血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)水平。

2 結(jié)果

2.1兩組治療總有效率的比較：研究組治療總有效率高于參照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療總有效率的比較[n(%)，n=40]

2.2兩組患者治療前、治療后血清β-hCG水平的比較：研究組患者治療后的血清β-hCG水平低于參照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前、治療后血清β-hCG水平的比較

2.3兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較：研究組不良反應(yīng)發(fā)生率與參照組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率的比較[n(%)，n=40]

2.4兩組患者治療前后VEGF水平的比較：研究組治療后的VEGF水平低于參照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療前后VEGF水平的比較

3 討論

甲氨蝶呤是異位妊娠保守治療的常用藥物，其對滋養(yǎng)細(xì)胞的敏感性較高，可以干擾細(xì)胞增殖，而且對輸卵管無不良反應(yīng)[6]；此外，常用藥物還有米非司酮，該藥物具有抗糖皮質(zhì)激素的作用，可以使絨毛組織加速凋亡，從而達(dá)到終止妊娠的目的。上述兩種藥物在臨床治療異位妊娠都具有一定的效果，但是單一用藥對促進(jìn)包塊吸收、消散效果欠佳，而有研究報道,采用甲氨蝶呤聯(lián)合非米司酮可以起到互補的作用，增強終止妊娠的作用，使胚胎快速死亡[7]。另外，隨著藥物廣泛應(yīng)用，臨床發(fā)現(xiàn)單用甲氨蝶呤的殺胚效果良好，但不良反應(yīng)明顯，這可能與長期大劑量用藥導(dǎo)致藥物蓄積患者肝臟、腎臟有關(guān)，若不合理控制藥物使用量，也給患者的健康帶來影響。

本研究結(jié)果顯示，研究組治療總有效率為95.00%，高于參照組的80.00%，本研究結(jié)果與李凡等[8]研究結(jié)果相比，具有一致性[聯(lián)合組治療總有效率為92.45%，高于對照組的77.36%，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)]，該研究表示甲氨蝶呤聯(lián)合米非司酮治療異位妊娠的臨床效果優(yōu)于甲氨蝶呤單一治療。這說明甲氨蝶呤聯(lián)合米非司酮可以增強終止異位妊娠的作用。這是因為甲氨蝶呤進(jìn)入人體后，可以抑制二氫葉酸還原酶，還能抑制滋養(yǎng)細(xì)胞的增殖，導(dǎo)致絨毛細(xì)胞受損，從而促使胚胎組織壞死，但是該藥物對促進(jìn)胚胎吸收、萎縮方面效果欠佳[9]。米非司酮屬于訣諾酮衍生物，可以與孕酮受體相結(jié)合，發(fā)揮抗孕酮作用，促使絨毛組織蛻膜，導(dǎo)致黃體逐漸萎縮、死亡，能與甲氨蝶呤起到協(xié)同作用，殺死借助黃體發(fā)育的胚胎組織，增強終止胚胎發(fā)育的效果。本研究結(jié)果說明，相比于甲氨蝶呤單一用藥治療，甲氨蝶呤聯(lián)合米非司酮治療異位妊娠可以快速降低患者的血清β-hCG水平。這是因為甲氨蝶呤可以對DNA合成產(chǎn)生破壞，增強胚胎敏感性，能在一定時間內(nèi)貯積胚胎組織的葉酸，使其在活性氧化狀態(tài)下被激活，進(jìn)而有效抑制胚胎組織的嘌呤核苷酸、核苷酸、胸腺嘧啶的合成，同時米非司酮可競爭性結(jié)合孕激素受體，有利于抑制蛻膜細(xì)胞分裂與絨毛膜分裂，最終導(dǎo)致胚囊自噬性凋亡。因此甲氨蝶呤聯(lián)合米非司酮可有效快速降低患者的血清β-hCG水平。

VEGF主要分布于滋養(yǎng)細(xì)胞，可促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞的生成，由于異位妊娠胚胎處于缺氧狀態(tài)，會刺激滋養(yǎng)細(xì)胞VEGF水平提升，且高于宮內(nèi)正常妊娠者，若滋養(yǎng)細(xì)胞發(fā)生凋亡，該指標(biāo)水平也會逐漸降低。因此，VEGF是檢測異位妊娠胚胎組織生長或凋亡的敏感性指標(biāo)。本研究結(jié)果說明甲氨蝶呤聯(lián)合米非司酮清除胚胎組織效果優(yōu)于單用甲氨蝶呤。這是因為妊娠滋養(yǎng)層細(xì)胞對甲氨蝶呤敏感性較高，藥物進(jìn)入機(jī)體后會與四氫葉酸還原酶結(jié)合，可以抑制四氫葉酸合成，導(dǎo)致滋養(yǎng)層細(xì)胞DNA無法合成，從而達(dá)到阻止胚胎發(fā)育的目的；此外，米非司酮化學(xué)結(jié)構(gòu)與孕酮受體相似，可以抑制拮抗孕酮受體基因表達(dá)，還能改善局部循環(huán)，激活血漿纖維蛋白溶解酶，讓孕囊周圍血塊和凋亡孕囊組織軟化，促進(jìn)腔內(nèi)血塊吸收和殺胚。因此，甲氨蝶呤聯(lián)合米非司酮治療異位妊娠不僅能終止妊娠，還能溶解卵巢黃體，抑制孕酮活性，可以調(diào)節(jié)孕激素，有利于患者宮腔內(nèi)微循環(huán)的恢復(fù)，使宮腔包塊被快速吸收，從而顯著降低患者VEGF水平[10]。本研究結(jié)果說明甲氨蝶呤與米非司酮聯(lián)合使用對患者具有一定的安全性。這是因為甲氨蝶呤注射劑量較低，不會儲存于人體肝腎組織中，但值得注意的是，若患者存在腹腔積液或胸腔積液，該藥物清除率會受到影響；此外，米非司酮片生物利用率為70%，進(jìn)入人體后與血漿蛋白結(jié)合，并經(jīng)排毒系統(tǒng)排出體外。因此，采用甲氨蝶呤聯(lián)合米非司酮治療異位妊娠還具有一定的安全性。

綜上所述，在臨床治療異位妊娠中，給予患者甲氨蝶呤聯(lián)合米非司酮治療效果優(yōu)于單用甲氨蝶呤，不僅能顯著降低患者血清β-hCG、VEGF水平，無明顯不良反應(yīng)。