甲氨蝶呤聯合米非司酮治療對異位妊娠患者血清β-hCG及并發癥的影響

談麗紅

(九江市婦幼保健院保健科,江西 九江 332000)

異位妊娠是指孕卵著床于子宮外的妊娠過程，主要由輸卵管或周圍附件發生炎性反應造成輸卵管管腔堵塞所致，在輸卵管破裂或流產前無明顯癥狀，也可能伴有腹痛、停經和少量陰道出血[1]。當發生流產時，患者會出現劇烈腹痛、陰道出血，甚至引發休克，嚴重危及生命。目前，異位妊娠治療以手術、藥物治療為主，手術治療需將患側輸卵管切除，但也影響患者孕育功能，具有一定的限制和不足；藥物保守治療可以使孕囊萎縮、壞死，使血清人絨毛膜促性腺激素(β-hCG)水平逐漸降低，而且對患者無創傷性，也不會影響患者的生育功能，故患者接受度較好[2]。異位妊娠保守治療常用藥物包括甲氨蝶呤、米非司酮，其中甲氨蝶呤是一種抗葉酸類抗腫瘤藥物，可以抑制孕囊細胞的生長，但是有研究表示單用甲氨蝶呤治療效果并不理想，與米非司酮聯用可以快速使孕囊萎縮壞死[3]。鑒于此，本研究對在異位妊娠患者治療中使用甲氨蝶呤聯合米非司酮治療效果進行探討。

1 資料與方法

1.1一般資料：本次研究經過我院醫學倫理委員會同意，并在醫院倫理委員會批準下，選擇我院2018年10月～2020年10月收治的80例異位妊娠患者作為研究對象，納入標準：符合《婦產科學》[4]的異位妊娠診斷標準者，即超聲檢查顯示宮旁出現低回聲區、停經7 w查到胚芽和原始心管搏動；交流能力正常者；年齡>18歲；自愿參與研究且簽署研究知情同意協議者；治療依從性良好者。排除標準：輸卵管破裂或子宮出血者；凝血功能障礙者；同時參與多項臨床研究者；合并子宮肌瘤、子宮癌、宮頸癌、卵巢癌等疾病者。根據其入院治療時間分為參照組(2018年10月～2019年9月入院治療，40例)與研究組(2019年10月～2020年10月入院治療，40例)。參照組：年齡21～39歲，平均(30.58±4.26)歲；孕2～9 w，平均(5.68±1.58)w；妊娠囊直徑1～3 cm，平均(2.24±0.23)cm。研究組：年齡21～41歲，平均(30.79±4.40)歲；孕2～9 w，平均(5.72±1.63)w；妊娠囊直徑1～3 cm，平均(2.56±0.20)cm。兩組臨床資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2方法:給予參照組甲氨蝶呤治療，具體方法：將注射用甲氨蝶呤(齊魯制藥有限公司，國藥準字H20033063，規格5 mg)5 mg與0.9%NaCl溶液(北京雙鶴藥業股份有限公司，國藥準字H20056130，規格250 ml)3 ml混合，肌內注射，1次/d，5 mg/次。

給予研究組甲氨蝶呤聯合米非司酮治療，具體方法：甲氨蝶呤用藥方法與參照組一致，同時服用米非司酮片(湖北葛店人福藥業有限責任公司，國藥準字H20033551，規格25 mg)25 mg，服用2次/d，25 mg/次，早晚飯前2 h服用。

兩組患者服用1 w后復查血清β-hCG水平，如水平恢復正常，則停用藥物；如水平未恢復至正常，則繼續治療，直至恢復正常水平。

1.3療效判定：治愈：患者治療后B超顯示孕囊消失或縮小80%以上，血清β-hCG水平恢復正常；有效：患者治療后B超顯示孕囊縮小79%～50%，β-hCG水平每周降低15%～20%；無效：患者治療后B超顯示孕囊縮小<50%，β-hCG水平降低<15%[5]。治療總有效率=(治愈例數+有效例數)/總例數×100%。

1.4觀察指標：觀察兩組患者治療期間不良反應發生情況，包括胃腸道反應、肝功能損害、骨髓移植、丙氨酸氨基轉移酶升高。采集兩組患者治療前、治療后1 w、治療后2 w、治療后4 w的空腹靜脈血，采用化學發光法檢測β-hCG，比較兩組治療前后的血清β-hCG水平；采用酶聯免疫吸附(ELISA)測定法檢測兩組患者治療前、治療后1個月的血管內皮生長因子(VEGF)水平。

2 結果

2.1兩組治療總有效率的比較：研究組治療總有效率高于參照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療總有效率的比較[n(%)，n=40]

2.2兩組患者治療前、治療后血清β-hCG水平的比較：研究組患者治療后的血清β-hCG水平低于參照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前、治療后血清β-hCG水平的比較

2.3兩組不良反應發生率比較：研究組不良反應發生率與參照組相比差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組不良反應發生率的比較[n(%)，n=40]

2.4兩組患者治療前后VEGF水平的比較：研究組治療后的VEGF水平低于參照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療前后VEGF水平的比較

3 討論

甲氨蝶呤是異位妊娠保守治療的常用藥物，其對滋養細胞的敏感性較高，可以干擾細胞增殖，而且對輸卵管無不良反應[6]；此外，常用藥物還有米非司酮，該藥物具有抗糖皮質激素的作用，可以使絨毛組織加速凋亡，從而達到終止妊娠的目的。上述兩種藥物在臨床治療異位妊娠都具有一定的效果，但是單一用藥對促進包塊吸收、消散效果欠佳，而有研究報道,采用甲氨蝶呤聯合非米司酮可以起到互補的作用，增強終止妊娠的作用，使胚胎快速死亡[7]。另外，隨著藥物廣泛應用，臨床發現單用甲氨蝶呤的殺胚效果良好，但不良反應明顯，這可能與長期大劑量用藥導致藥物蓄積患者肝臟、腎臟有關，若不合理控制藥物使用量，也給患者的健康帶來影響。

本研究結果顯示，研究組治療總有效率為95.00%，高于參照組的80.00%，本研究結果與李凡等[8]研究結果相比，具有一致性[聯合組治療總有效率為92.45%，高于對照組的77.36%，差異具有統計學意義(P<0.05)]，該研究表示甲氨蝶呤聯合米非司酮治療異位妊娠的臨床效果優于甲氨蝶呤單一治療。這說明甲氨蝶呤聯合米非司酮可以增強終止異位妊娠的作用。這是因為甲氨蝶呤進入人體后，可以抑制二氫葉酸還原酶，還能抑制滋養細胞的增殖，導致絨毛細胞受損，從而促使胚胎組織壞死，但是該藥物對促進胚胎吸收、萎縮方面效果欠佳[9]。米非司酮屬于訣諾酮衍生物，可以與孕酮受體相結合，發揮抗孕酮作用，促使絨毛組織蛻膜，導致黃體逐漸萎縮、死亡，能與甲氨蝶呤起到協同作用，殺死借助黃體發育的胚胎組織，增強終止胚胎發育的效果。本研究結果說明，相比于甲氨蝶呤單一用藥治療，甲氨蝶呤聯合米非司酮治療異位妊娠可以快速降低患者的血清β-hCG水平。這是因為甲氨蝶呤可以對DNA合成產生破壞，增強胚胎敏感性，能在一定時間內貯積胚胎組織的葉酸，使其在活性氧化狀態下被激活，進而有效抑制胚胎組織的嘌呤核苷酸、核苷酸、胸腺嘧啶的合成，同時米非司酮可競爭性結合孕激素受體，有利于抑制蛻膜細胞分裂與絨毛膜分裂，最終導致胚囊自噬性凋亡。因此甲氨蝶呤聯合米非司酮可有效快速降低患者的血清β-hCG水平。

VEGF主要分布于滋養細胞，可促進滋養細胞的生成，由于異位妊娠胚胎處于缺氧狀態，會刺激滋養細胞VEGF水平提升，且高于宮內正常妊娠者，若滋養細胞發生凋亡，該指標水平也會逐漸降低。因此，VEGF是檢測異位妊娠胚胎組織生長或凋亡的敏感性指標。本研究結果說明甲氨蝶呤聯合米非司酮清除胚胎組織效果優于單用甲氨蝶呤。這是因為妊娠滋養層細胞對甲氨蝶呤敏感性較高，藥物進入機體后會與四氫葉酸還原酶結合，可以抑制四氫葉酸合成，導致滋養層細胞DNA無法合成，從而達到阻止胚胎發育的目的；此外，米非司酮化學結構與孕酮受體相似，可以抑制拮抗孕酮受體基因表達，還能改善局部循環，激活血漿纖維蛋白溶解酶，讓孕囊周圍血塊和凋亡孕囊組織軟化，促進腔內血塊吸收和殺胚。因此，甲氨蝶呤聯合米非司酮治療異位妊娠不僅能終止妊娠，還能溶解卵巢黃體，抑制孕酮活性，可以調節孕激素，有利于患者宮腔內微循環的恢復，使宮腔包塊被快速吸收，從而顯著降低患者VEGF水平[10]。本研究結果說明甲氨蝶呤與米非司酮聯合使用對患者具有一定的安全性。這是因為甲氨蝶呤注射劑量較低，不會儲存于人體肝腎組織中，但值得注意的是，若患者存在腹腔積液或胸腔積液，該藥物清除率會受到影響；此外，米非司酮片生物利用率為70%，進入人體后與血漿蛋白結合，并經排毒系統排出體外。因此，采用甲氨蝶呤聯合米非司酮治療異位妊娠還具有一定的安全性。

綜上所述，在臨床治療異位妊娠中，給予患者甲氨蝶呤聯合米非司酮治療效果優于單用甲氨蝶呤，不僅能顯著降低患者血清β-hCG、VEGF水平，無明顯不良反應。