內鏡黏膜下剝離術治療表淺食管鱗癌和癌前病變的長期療效

魏 銀，陳亞杰，羅麗娜，常鈺朋，譚雪嬌，陳衛剛，尚國臣，劉 浩，田書信

(1.石河子大學，新疆 石河子 832000；2.石河子大學醫學院第一附屬醫院，新疆 石河子 832000)

食管癌(EC)是起源于食管上皮組織的惡性腫瘤，在2018年全球癌癥統計中，食管癌新發病例占第7位，病死率占第6位[1]。中晚期食管癌5年生存率不足20%，而早期食管癌治療后5年生存率可達90%[2]，因此對早期食管癌及其癌前病變進行有效的切除可顯著降低食管癌的致死率。表淺型食管癌(SEC)指的是局限于黏膜層和黏膜下層、無論有無淋巴結轉移的食管癌。內鏡黏膜下剝離術(ESD)近年發展迅速，逐漸成為表淺食管癌和癌前病變的主要治療方法之一。本研究探討ESD治療表淺食管鱗癌及其癌前病變的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料：本次研究經過本院醫學倫理委員會同意。收集2008年1月～2016年12月在本院消化內鏡中心經ESD治療的表淺食管癌及癌前病變患者66例，男37例，女29例，年齡46～82歲，平均(63.8±8.2)歲。納入標準：①根據2018年食管癌診療規范[3]診斷為表淺食管鱗癌或癌前病變；②術前診斷符合ESD適應證[4]；③術后病檢為食管表淺鱗癌或癌前病變；④患者臨床、病理及隨訪資料完整。排除標準：①有淋巴管、血管浸潤或轉移的患者；②有嚴重心肺功能疾病、嚴重凝血障礙者(服用抗凝劑者需停藥至少1周)；③有全身麻醉及內鏡操作禁忌證者；④未接受ESD治療患者。

1.2評價標準：ESD前后標本由經驗豐富的病理科醫師重新閱片，結果無誤入選，診斷有爭議的經3位高年資病理醫師商定。根據2000年WHO腫瘤分類，將輕度和中度不典型增生歸類為低級別上皮內瘤變(LGIN)，重度不典型增生和原位癌歸類為高級別上皮內瘤變(HGIN)。

1.3隨訪方法：術后分別隔3個月、6個月、12個月門診復查胃鏡或超聲內鏡，并行腫瘤指標和相關影像學檢查。無殘留或復發者以后每年1次連續隨訪，有殘留或復發者視情況繼續行內鏡下治療或追加外科手術切除。末次隨訪日期為2020年12月，或以患者死亡為終點。

2 結果

2.1患者的一般情況：納入66例患者，7例有2處病灶，檢出73處病灶。位于頸段1處(1.4%)，食管胸上段10處(13.7%)，胸中段43處(58.9%)，胸下段19處(26.0%)；內鏡下巴黎分型Ⅰ型2處(2.7%)，Ⅱa型6處(8.2%)Ⅱb型58處(79.5%)Ⅱc型2處(2.7%)混合型5處(6.8%)；病變平均長徑2.53 cm，最大長徑5.2 cm。有66處病灶范圍小于全周的 1/2，5處病變范圍在環1/2和3/4周之間，2處病變范圍到達或超過環3/4周。

2.2ESD術中情況：所有患者均順利完成手術。1例于剝離過程中見外膜，考慮穿孔，使用鈦夾閉合創面。1例術中見賁門黏膜撕裂，用鈦夾閉合。術中少量滲血使用熱活檢鉗止血，病變位置出血使用止血夾5處，出血發生率6.8%(5/73)，未發生術中大量出血。整塊切除率90.4%(66/73)，完全切除率89.0%(65/73)，治愈性切除率79.5%(58/73)。

2.3ESD術前后病理結果比較：術后病檢出表淺食管鱗癌14處(14/73,19.2%)，高級別上皮內瘤變36處(36/73，49.3%)，低級別上皮內瘤變23處(23/73，31.5%)，術前診斷符合率分別為85.7%(12/14)、80.6%(27/36)、91.3%(21/23)。術前活檢總準確率為82.2%(60/73)。

2.4ESD術后及隨訪：術后感染2例，為HGIN患者，給予抗感染治療后無其他并發癥。食管狹窄3例，2例發生于術后6個月內，1例于術后6個月復查發現，行球囊擴張術或支架置入術，無遲發性出血病例。術后3個月復查發現同時性多原發食管癌1例，距瘢痕邊緣2 cm發現小片狀盧戈染色淺染色區域，活檢為高級別上皮內瘤變。1例復發再次行ESD手術。發現異時性多原發食管癌6例，分別發生于術后16個月、42個月、58個月、61個月、84個月、87個月，其中4例通過再次ESD切除病灶，1例因復查活檢發現腫瘤浸潤至SM2層給予放療，1例復查發生淋巴結轉移死亡。截至2020年12月，隨訪時間8～138個月，隨訪中位數76個月，有6例患者死亡，見表1。總死亡率9.1%。統計5年整體生存率96.5%，腫瘤特異性生存率97.0%。

表1 6例患者死亡原因分析

3 討論

我國是食管癌高發國家，食管癌死亡率位居我國惡性腫瘤第4位[4]。我國以鱗癌為主，胸中段食管多見，頸段最少。內鏡技術的發展使食管癌的早期診斷率不斷提高，如今無論是外科根治手術，還是內鏡下手術，早期食管鱗癌5年生存率均可達到85%以上[4-6]。

相比于外科手術，內鏡下治療早期食管癌并發癥更輕，住院時間更短，花費少，術后能提供完整病變標本行病理評估。盡管內鏡下治療的術式現在已經發展出很多種，使用最多的還是內鏡下黏膜切除術(EMR)和ESD。ESD由EMR發展而來，兩者相比，ESD能夠切除的病變層次更深、范圍更大，所以切除更完整。一項對1 462名患者的薈萃分析發現，ESD組整塊切除率和完全切除率明顯高于EMR組，而局部復發率明顯低于EMR組[7]。但ESD的優勢也為它帶來了更易出血和穿孔的弊端，同時ESD較大面積的切除也使得愈合時的疤痕更大，術后更易發生管腔狹窄，國內食管ESD的出血、穿孔、術后食管狹窄率分別為4.88%、11.5%、9.4%[8]。本研究出血率稍高，考慮可能與病變部位、大小和類型、剝離層次、病變的粘連程度、血管分布、操作者的熟練程度等因素相關。穿孔作為食管ESD最嚴重的并發癥之一，容易造成術后食管瘺或縱隔感染，本研究中1例穿孔患者，在術中及時發現并處理，避免了更大的損傷。1例患者術中出現賁門黏膜撕裂，考慮可能與術中充氣過度導致胃內壓過高有關。有文獻證實，病變大小、浸潤深度以及創面的環周比例和縱向長度對食管內鏡切除術后狹窄發生率影響較大，其中切除范圍大于3/4環周和浸潤深度超過M2是發生術后狹窄的獨立危險因素[9]。本研究中7處病變范圍到達或超過環食管1/2周，術后均給予口服激素預防狹窄處理，但仍有3例術后食管狹窄患者，1例病變范圍在環1/2到3/4周之間，1例超過環3/4周，需要擴張或置入支架治療。相較于胃，食管ESD術后遲發性出血發生概率較低，一方面因食管黏膜下組織疏松，不易粘連，另一方面可能與食管相對平直，病變易于剝離有關[10]，還有較為少見的食管動力改變，在本研究中均未出現。

內鏡活檢標本由于取材部位、取材深度及標本數量、大小等的局限，在診斷效能上低于術后病理活檢。本研究中術前活檢有17.8%(13/73)與術后病檢不一致，2處食管早癌和9處高級別上皮內瘤變術前被低估，2處病變的術后病理較前減輕，分析原因可能病變是微小病灶，取樣時被活檢鉗取出。

整塊切除是指病灶在內鏡下被整塊切除并獲得單塊標本。完全切除是指切除標本的水平和垂直切緣均為陰性。治愈性切除是指切除整塊標本的水平和垂直切緣均為陰性且無淋巴結轉移風險。國內相關研究報道ESD的整塊切除率為80%～100%，完全切除率為75%～100%[11]。本研究中病變整塊切除率90.4%(66/73)，完全切除率89.0%(65/73)，與以上研究接近。非治愈切除相關研究較少，有文獻發現黏膜下浸潤、非ESD絕對適應證和術中抬舉征陰性為非治愈性切除的獨立危險因素[12]。隨訪研究發現非治愈性切除的患者長期生存率明顯小于治愈性切除的患者，但在非治愈性切除組中，ESD術后未追加其他治療患者與追加開放性手術或者放療患者的生存率差異無統計學意義[13]。另一項類似研究卻發現未經治愈性切除的早期食管癌患者也可表現出良好的長期生存狀況[14]。推測對于非治愈性切除的早期食管癌患者，密切隨訪可能也是一種選擇，但該結論還需更大樣本量研究支持。

同時性多原發食管癌是指內鏡治療后12個月以內在原切除部位1 cm以外發現的新食管癌病灶，本研究中該例患者半年后發現淋巴結轉移，推測原因可能為治療時遺漏的微小癌灶[15]。異時性多原發食管癌是指內鏡治療后超過12個月在原切除部位1 cm以外發現的新食管癌病灶。研究發現，腫瘤患者更易發生異時性癌[16]，但治療后異時癌預后與單發癌無差異，長期隨訪異時癌與首發癌預后相當[17]。本研究中4例異時性癌患者及1例復發患者再次行ESD，術中及術后均未出現嚴重并發癥。術后隨訪2例患者死于轉移性食管癌，1例為同時性癌患者，建議外科手術治療，患者因故未及時手術，出現淋巴結轉移；1例為隨訪87個月的異時性癌患者，因后期未重視復查，發現時已出現淋巴結轉移，這提示我們無論何時都應重視早診早治工作，食管癌高危患者更要按時復查胃鏡，對早期腫瘤及癌前病變提早干預治療。1例死于肺部感染患者生存時間較短，考慮可能與術后反復食管狹窄所致營養狀況差、吸入風險高有關。

綜上所述，ESD是一項安全、有效的治療食管表淺病變的方法，值得臨床推廣，同時，密切且規范地隨訪也是至關重要的。然而本研究為單中心回顧性研究且例數有限，出現嚴重術后并發癥例數較少，其結論有待多中心大樣本量的隨機對照試驗等論證強度較高的研究方案證實。