艾滋病相關伯基特淋巴瘤10例患者臨床特征分析

周奇文，陶鵬飛，錢 川，林 森，楊翠先，王丹青，樊珊珊，楊開林，閔海燕

HIV主要侵犯人體的免疫系統，主要表現為CD4+T細胞數量不斷減少，還包括 CD4+T細胞、B細胞、單核巨噬細胞、NK細胞和樹突狀細胞的功能障礙和異常免疫激活，最終導致人體細胞免疫功能缺陷，引起各種機會性感染和腫瘤的發生[1]。我國推行高效聯合抗反轉錄病毒治療（highly active antiretroviral therapy, HAART）已經約20年，隨著相關HAART藥物更迭以及綜合、強化的干預措施深入基層，HAART已較為成熟。同時隨著我國“三個90%策略”的推進，以及國際、國內“發現即治療”行動的推行，越來越多的HIV新發感染者成為早發現和早治療人群，使得AIDS相關機會性感染發生率逐漸下降，HIV感染者長期生存成為可能。未來一段時間內，由于免疫功能紊亂、異常免疫激活導致的以腫瘤為代表疾病將成為影響HIV感染者長期存活的重大威脅。感染科醫生對惡性腫瘤特別是血液系統惡性腫瘤認知有限，伯基特淋巴瘤（Burkitt lymphoma, BL）是AIDS相關淋巴瘤中B細胞惡性突變的血液系統惡性腫瘤之一，是惡性程度極高的一種，其臨床表現復雜多樣，可累及多系統、多部位，但缺乏特異性癥狀體征，確診完全依賴于病理檢查，使得HIV感染合并該病在早期發現和早診斷方面存在較大困難。提高感染科特別是AIDS診治的臨床醫生對BL的認識有重要意義。本文回顧性總結了云南省傳染病醫院感染二科2004年1月—2020年12月收治住院的10例AIDS相關BL患者的臨床資料，分析并總結其臨床特征、實驗室檢查、治療方案和臨床轉歸。

1 對象與方法

1.1 研究對象 研究對象為云南省傳染病醫院感染二科2004年1月—2020年12月期間收治住院的10例AIDS相關BL患者。

1.2 診斷及分期 所有患者的AIDS診斷標準及分期均符合《中國艾滋病診療指南（2018版）》[1]，并經病變部位病理活檢或骨髓病理檢查診斷為BL。所有確診AIDS相關BL患者分期參照2014年Lugano分期標準[2]，以美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）評分標準進行體能狀況評分，淋巴瘤的類型區分和診斷標準主要依據2017年WHO制定的造血和淋巴組織腫瘤分類標準[3]，病情的分組按照患者有無發熱、盜汗、體質量下降等癥狀分為A、B組。

1.3 研究方法 回顧性分析AIDS相關BL患者的臨床癥狀及體征、首發部位、BL確診時HIV感染情況及HAART情況、治療方案和臨床轉歸等。

1.4 檢測指標 患者外周血CD4+T細胞絕對值計數、乳酸脫氫酶、乙型肝炎和丙型肝炎病毒學檢測結果及梅毒抗體、EBV DNA、血β2微球蛋白、骨髓細胞學、骨髓流式細胞免疫熒光分析、骨髓染色體、骨髓活檢等。

1.5 評價方法 全部患者均按照2007年修訂后的包含正電子發射計算機斷層掃描的淋巴瘤療效標準[4]，以末次化療或放療結束后行18F-脫氧葡萄糖正電子發射斷層顯像、MRI、CT等影像學檢查評價治療效果。

2 結 果

2.1 一般情況 10例AIDS相關BL患者中，男女比為9:1；患者年齡21～55歲，平均36.4歲；病程0.5～4.0月，中位病程2.0月。就診時10例患者CD4+T細胞計數為107～308個/μl，平均225.2個/μl。6例患者接受HAART后0.2～14月BL明確診斷后開始化療，1例化療2周后行HAART，僅3例接受HAART與化療同步。10例患者中6例EBV DNA 陽 性（9.33×103～ 5.85×105copies/ml），3例陰性（＜4.00×102copies/ml），1例未做檢測。10例患者中有1例合并梅毒，無HBV、HCV混合感染者（表1）。

表1 10例AIDS相關BL患者一般資料Table 1 General information of ten patients with AIDS related Burkitt lymphoma

2.2 臨床特點 10例患者中，9例因BL相關癥狀就診過程中發現HIV-1感染，1例在確診HIV-1感染并HAART約14月后出現BL相關癥狀體征。就診時7例患者以局部腫塊為首發癥狀，1例以血小板減少、陰道大量出血為首發癥狀，1例以右側牙齦腫脹為首發癥狀，1例以乏力、腹瀉起病。8例患者出現淋巴瘤相關B組癥狀，2例合并中樞神經系統侵犯。10例患者ECOG體能狀況評分均≥2分。1例患者病情Lugano分期為II期，9例為Ⅳ期；10例危險分層均為高危組。1例患者存在化療前合并感染，9例乳酸脫氫酶異常（514～5282 U/L），平均為1984.6 U/L，5例化療前骨髓檢查提示有腫瘤細胞骨髓侵犯，3例行病理組織淋巴瘤基因3項檢查均檢出c-myc/IgH基因融合，未檢出Bcl-2和Bcl-6基因易位。8例患者行β2微球蛋白檢測，結果均異常（2102 ～ 22 965.95 μg/ml），平均為 5875.12 μg/ml。

2.3 治療方案和臨床轉歸 3例患者接受化療聯合抗病毒治療獲得完全緩解（complete remission,CR），1例接受化療聯合抗病毒治療序貫造血干細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation,HSCT）后獲得CR；1例化療后骨髓抑制繼發大腸埃希菌敗血癥、感染性休克死亡；1例合并中樞侵犯，第1周期化療尚未完成即死亡；2例難治性病例在初治時未使用類似R-Hyper-CVAD為主的強化療方案，后期因疾病進展使用高強度方案化療效果不佳，即使進行異基因HSCT仍死于HSCT相關并發癥；2例化療效果不佳，病情進展，自動出院后分別在1周、1月后死亡（電話隨訪）。化療期間10例患者中9例出現骨髓抑制IV度，1例第1周期化療尚未結束即死亡，未監測到骨髓抑制發生；5例在骨髓抑制期間出現一種或多種病原菌繼發感染。10例患者生存時間為0.2～82月，中位生存時間為9.0月。見表2。

表2 10例AIDS相關BL患者的治療方案和臨床轉歸Table 2 Treatment regimens and clinical outcomes of ten patients with AIDS related Burkitt lymphoma

3 討 論

HIV感染人體后，因病毒復制和病毒感染后造成機體長期慢性炎性損傷、異常免疫激活，以及引起細胞免疫功能低下和機體免疫系統功能紊亂，導致免疫識別和免疫監視功能異常，對各種腫瘤相關病毒如EBV或人類8型皰疹病毒易感性增加，是易患各種惡性腫瘤，特別是血液系統惡性腫瘤高發的主要原因之一。BL是一種高度惡性的B細胞淋巴瘤，作為免疫細胞惡性突變的血液系統惡性腫瘤中的一類，被WHO定義為7個AIDS相關性淋巴瘤（AIDS related lymphoma,ARL）之一[5]。Polesel等[6]對 1991—2002 年 57 350例AIDS患者研究發現，AIDS 患者并發非霍奇金淋巴瘤風險明顯高于普通人群，其中BL為普通人的15 倍。2001—2007年，因開展HAART治療，發病率較前有所改變，但BL仍最常見，達每10萬人年32例[7]，提示有效HAART能降低ARL患病率，但AIDS相關BL發病率仍較高。本研究中僅有1例患者為診斷AIDS并接受HAART后14月出現BL癥狀體征，其余患者均為出現BL相關癥狀體征就診過程中發現HIV感染，以上特點提示未接受HAART人群出現BL情況比HAART患者更多見。

本研究10例AIDS相關BL患者中，男性多于女性，患者年齡跨度大，但以22～42歲人群為主，病程2～16周，有高乳酸脫氫酶和β2微球蛋白水平及高EBV感染率。該組患者臨床癥狀以局部腫塊為主，并存在牙齦腫大、陰道出血、腹瀉等多系統病變癥狀，極易與AIDS患者常見機會性感染如結核病、真菌感染等混淆，提示其臨床表現特異性不強；且大部份患者診斷時為BL IV期高危組伴體能狀況差，常伴隨有B組癥狀，提示診斷時多為BL病程晚期。其中2例患者合并中樞神經系統侵犯，5例化療前骨髓檢查提示有腫瘤細胞骨髓侵犯，3例行病理組織淋巴瘤基因三項檢查時均檢出c-myc/IgH基因融合，表現出更強侵襲性。有2例患者存在化療前合并細菌性膿毒血癥和梅毒，且10例CD4+T細胞計數均低達350個/μl以下，存在中重度免疫缺陷，提示該組人群均為HIV感染病程中晚期，病情較為復雜。6例死亡患者中，5例死于淋巴瘤疾病進展晚期（難治），1例死于化療后骨髓抑制大腸埃希菌敗血癥，該結果與閔海燕等[8-9]報道的ARL患者死亡原因依次為難治（70.6%）、感染（17.6%），且治療過程中合并細菌性敗血癥以大腸埃希菌為主等情況基本一致。

BL分為3種不同的流行病學亞型，即地方性、散發性和免疫缺陷相關性，免疫缺陷相關性BL主要患者群為HIV感染者，少數為其他免疫缺陷患者（包括器官移植患者）[10]。EBV感染被認為是參與了多種淋巴瘤的發病過程，特別是在ARL人群中[11]。對于BL，地方性BL 100%與EBV相關，散發性BL及免疫缺陷相關性BL有25%～40%與EBV感染相關[10]。研究發現，在大多數EBV陽性的BL患者中，EBV編碼核心抗原-1（EBV-encodednuclear antigens-1, EBNA-1）和膜蛋白類脂-1均高表達，由于EBNA-1結構中具有重復甘-丙氨酸序列，可阻止受染細胞與抗原加工相關轉運物結合，影響抗原提呈，抑制了細胞毒性T細胞殺傷靶細胞的作用，從而引起BL[12]。除此之外，免疫缺陷相關性BL的發病機制也包括HIV-1對MYC基因表達的抑制解除和MYC基因和IgH基因組的易位及TP53和MYC基因的點突變[12]。目前研究認為c-MYC原癌基因易位于強啟動子附近，導致該原癌基因過度表達，發生克隆性擴增，致使腫瘤細胞的倍增時間縮短為數小時，若不采取治療病情會迅速進展且致命，雖然BL對強化聯合化療高度敏感，但若腫瘤復發，則幾乎全部患者都將死亡，這就更加說明初始強化治療的重要性[13]。本研究中10例患者均為HIV-1感染者，均為免疫缺陷相關性BL人群，檢測9例中有6例EBV陽性，EBV陽性率達66.67%，與相關報道25%～40%不一致，考慮與本研究樣本均為HIV感染和數量較少相關。該組10例患者，3例行c-myc檢測均為陽性，且均為該組復發難治和死亡人群。

《中國艾滋病診療指南（218版）》[1]指出，HIV/AIDS相關腫瘤診治不應因感染HIV而降低要求，應提倡多學科合作診治模式的應用，包括血液/腫瘤學、傳染病學、醫學影像學、外科、藥學、介入科等專家一同制定最優個體化綜合治療方案。《AIDS相關性淋巴瘤診治專家共識》[14]也提出AIDS相關BL化療推薦方案為R-DA-EPOCH和R-Hyper-CVAD，如果患者CD4+T細胞計數＜50個/μl，使用利妥昔單抗可能會增加感染并發癥的風險，故不推薦使用。本研究中患者CD4+T細胞計數水平均＞100 個/μl，且均為CD20陽性并使用了利妥昔單抗，同時均按照當時國際、國內指南給予標準化治療方案（除1例較早期患者使用CHOP/R-CHOP/EPOCH外，其余9例均使用以R-Hyper-CVAD為主的化療治療），期間均未觀察到利妥昔單抗增加患者死亡風險，支持利妥昔單抗對AIDS相關BL人群CD4+T細胞計數＞50個/μl者使用的安全性和有效性。在難治性死亡的6例患者中，2例難治性病例在初治時未使用類似R-Hyper-CVAD為主的強化療方案，后期因疾病進展使用高強度方案化療效果不佳，即使進行異基因HSCT仍死亡，提示該病惡性程度較高，治療較困難。有研究顯示，成人BL患者接受化療后2年和5年總生存率為50%～65%，合并骨髓或中樞神經系統受累后下降至約30%[15]。本研究中10例患者中存在骨髓侵犯5例，且經積極綜合治療后達到CR為4例，其中生存期大于5年者2例，在該組中骨髓侵犯1人，占該組病例1/2，與總病例數骨髓侵犯比例一致。另2例達CR患者現生存期分別為10月、14月，且存在骨髓侵犯1人，占比與總病例數骨髓侵犯比例一致。該研究統計10例患者總CR情況為4/10，且存在骨髓侵犯和無骨髓侵犯CR患者均為2/5與總體情況一致。該組患者CR情況與相關報道存在一定差異，考慮與病例數少以及存在骨髓侵犯比例高相關。

綜上所述，AIDS相關BL臨床表現復雜多樣且缺乏特異性，病情進展迅速，易出現多部位侵犯，且所有患者在確診時均已處于AIDS及BL晚期，治療預后均較差。故AIDS或HIV感染者出現腫塊、血液系統病變和發熱、乏力、盜汗、體質量下降等情況時，除考慮機會性感染外，應及時完善乳酸脫氫酶、EBV DNA、血β2微球蛋白、骨髓細胞學等檢查，及早明確診斷。診斷明確后應及時啟動類似R-Hyper-CVAD為主的高強度初始強化治療，并積極同步抗病毒治療，高危組患者有條件者應行HSCT等聯合多學科制定最優個體化綜合治療方案，這可能對提高患者生存期有幫助。血液/腫瘤學專科醫生和HIV/AIDS感染管理專科醫生對AIDS相關BL需提高認識和警惕，而AIDS相關BL的早診斷尤為重要。