妊娠早期維生素D缺乏對妊娠期糖尿病發生及妊娠結局的影響

羅彩紅 李志菊 魏方 魯云涯 江潤昌 胡貴方

維生素D不僅對維持人體鈣和骨骼至關重要，還參與多種生物效應，與免疫疾病、腫瘤、心血管疾病等的發生有關［1-2］。25羥維生素D［25 hydroxyvitamin D，25（OH）D］被認為是衡量維生素D狀態的最佳指標［3］。胎兒維生素D需求完全依賴于母體的供應，25（OH）D易于通過胎盤，并參與胎兒骨骼發育［4］。維生素D缺乏可能與妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）、先兆子癇以及早產、胎兒生長受限等不良妊娠結局的發生相關，但關于母體維生素D狀態與妊娠結局之間的關系仍存在爭議［5］。通過前瞻性分析妊娠早期維生素D缺乏對GDM發生及妊娠結局的影響，為妊娠早期維生素D缺乏的孕婦提供干預參考方案，進而改善因維生素D缺乏造成的不良妊娠結局。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2018年1月至2019年12月在佛山市婦幼保健院進行產檢的孕婦1,516例，均在妊娠11～14周檢測血液總25（OH）D含量和血清Ca2+、Mg2+、堿性磷酸酶、孕婦骨密度值等其它實驗室指標，在妊娠24～28周進行75 g葡萄糖耐量試驗，滿足以下任何一項則被診斷為GDM［6］：空腹血糖≥5.1 mmol/L，餐后1 h血糖≥10 mmol/L，餐后2 h≥8.5 mmol/L。共有264例孕婦診斷為GDM，根據年齡±3歲并按1∶2的比例匹配了528例非GDM孕婦進行研究。（1）納入標準：自然受孕和單胎。（2）排除標準：孕前有糖尿病和高血壓等慢性疾病，不良孕產史，長期服用維生素等營養劑，資料缺失者。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2 檢測方法 （1）血清總25（OH）D含量：使用膠體金免疫分析儀（Mokosensor-A300型，南京美寧康誠生物有限公司）檢測。（2）血清Ca2+、Mg2+、堿性磷酸酶及血糖水平：使用貝克曼庫爾特自動化學分析儀（Beckman-Coulter，Brea，CA，USA）檢測。（3）橈骨下端骨密度值：使用超聲骨密度儀（BMD-1000型，宏揚（河北）醫療器械有限公司）檢測。

1.3 不良妊娠結局判定 （1）胎兒窘迫：定義為胎兒在宮內有缺氧征象，危及胎兒健康和生命的一種綜合癥狀。（2）胎膜早破：定義為臨產前胎膜自然破裂的癥狀。（3）早產：定義為孕37周前活產分娩。（4）低出生體重兒：定義為出生體重<2,500 g的新生兒。

1.4 統計學方法 采用SPSS 24.0統計軟件。計量資料不符合正態分布以［M（P25，P75）］表示，組間比較用Mann-Whitney U檢驗；計數資料以［n（%）］表示，組間比較用χ2檢驗。探討孕早期維生素D缺乏與GDM發生的關系，將研究變量和P<0.2的潛在混雜因素納入模型，應用配對二分類Logistic回歸分析。探討孕早期維生素D缺乏及GDM發生與妊娠結局的關系，將研究變量和P<0.1的潛在混雜因素納入模型，應用非條件二分類Logistic回歸進行分析。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 GDM組和非GDM組的一般情況比較 264例GDM孕婦中，維生素D缺乏［25（OH）D<50 nmol/L］77例（29.2%）。528例非GDM孕婦中，維生素D缺乏者150例（28.4%）。產次、血清Ca2+水平在GDM和非GDM孕婦組間的差異有統計學意義（P<0.05），其余指標均無統計差異（P>0.05）。見表1。

表1 GDM組和非GDM組的一般情況比較

2.2 妊娠早期維生素D缺乏與GDM發生的關系 單因素分析結果顯示，維生素D缺乏與GDM發生呈正相關，OR值為1.038（95%CI：0.749～1.437），但無統計學意義（P=0.824）。在模型一中，調整了身高、產次、25（OH）D檢測季節和25（OH）D檢測孕周后，OR值為1.018（95%CI：0.775～1.336，P=0.900）。模型二在模型一的基礎上，調整了Ca2+和Mg2+，OR值為1.021（95%CI：0.771～1.352，P=0.885），尚不能認為妊娠早期維生素D缺乏與GDM發生之間存在關聯。

2.3 妊娠早期維生素D缺乏及GDM發生與不良妊娠結局的關系 在未調整分析中，維生素D缺乏與胎兒窘迫、胎膜早破、早產和低出生體重兒發生均呈正相關，但只有與早產發生有統計學意義（P=0.042）。GDM發生與胎兒窘迫、胎膜早破、早產和低出生體重兒發生均呈正相關，但只與胎膜早破和低出生體重兒發生之間有統計學意義（P=0.029、P=0.040）。在調整了潛在混雜因素后，妊娠早期維生素D缺乏發生早產的風險高，OR值為2.124（95%CI：1.111～4.060，P=0.023）；尚不能認為妊娠早期維生素D缺乏與胎兒窘迫、胎膜早破、低出生體重兒發生存在關聯；尚不能認為GDM發生與胎兒窘迫、胎膜早破、早產、低出生體重兒發生存在關聯。早產發生可能還與胎膜早破和25（OH）D檢測季節有關。胎兒窘迫發生可能與孕婦年齡存在關聯。胎膜早破可能與孕婦的年齡和產次有關。見表2。

表2 妊娠早期維生素D缺乏及GDM發生與妊娠結局的關系

3 討論

GDM是目前最常見的妊娠期并發癥之一，會增加母親和嬰兒發生長期并發癥的風險，包括肥胖、葡萄糖代謝受損和心血管疾病等［7］。早在1980年NORMAN等［8］發現，維生素缺乏大鼠未補充維生素D較補充維生素D的胰島素分泌減少。維生素D缺乏可能導致胰島素抵抗和胰腺β細胞死亡，在糖尿病的致病機制中發揮作用［9］，血液中低維生素D會增加GDM風險，補充維生素D可改善GDM狀況［10］。然而，仍未有足夠的證據證明補充維生素D與GDM風險降低相關。本研究顯示，妊娠早期維生素D缺乏與GDM發生無關，無論在單因素分析還是多因素分析中，維生素D缺乏與GDM發生都呈弱正相關，且無統計學意義（P<0.05）。馬鞍山一項關于妊娠早期維生素D和GDM的病例對照研究得到了相同的結論，而且認為GDM風險可能與維生素D受體（VDR）遺傳變異有關［11］。因此，有必要進一步研究母體維生素D濃度、生物遺傳標志物VDR和GDM三者之間的關系，開展更高質量的實驗研究。

本研究顯示，妊娠早期維生素D缺乏可能增加早產發生的風險，在未調整分析中維生素D缺乏與早產發生呈正相關，GDM發生可能與胎兒窘迫、胎膜早破和低出生體重兒的發生相關，P值均<0.05。在調整了GDM、胎膜早破、產次和25（OH）D檢測季節之后，維生素D缺乏組發生早產的風險是非維生素D缺乏組的2.124倍（95%CI：1.111～4.060，P=0.023）。其余關系在調整了混雜因素之后，未發現存在有統計學意義的關聯。早產是新生兒發病率和死亡率的主要原因。研究表明，母親血液維生素D缺乏會增加早產的風險，妊娠期間單獨補充維生素D可以降低早產的風險［12］。但對于維生素D缺乏與早產關系的高質量研究較少，且存在爭議。TABATABAEI等［13］發現，加拿大少數民族婦女維生素D不足與早產風險增加有關。而另一項研究表明，維生素D缺乏與自發性早產無關［14］。此外，維生素D缺乏與早產發生的內在機制尚不明確。孕婦外周血轉錄組分析表明，妊娠早期維生素D不足導致的免疫反應途徑失調可能是自發性早產的病理學原因［15］。ROSENFELD等［16］發現，維生素D受體（VDR）參與胚胎植入和生育，孕產婦和新生兒VDR遺傳變異可能與早產的發生有關。因此，需要在未來進一步精心設計，深入了解背后潛在的機制，這是我們未來研究的方向。

綜上所述，妊娠早期維生素D缺乏與GDM、胎兒窘迫、胎膜早破、低出生體重兒等無關，但可能增加早產發生的風險。因此，建議孕期應定期檢測維生素D水平，指導維生素D缺乏的孕婦積極補充維生素D，進而改善妊娠結局。本研究是一項單中心研究，所有孕婦均為漢族人，雖然保證了數據的同質性，但難以實現外推，且未能將早產細分，限制了進一步研究。今后將擴大人群，制定更嚴格的方案，探索潛在的機制，開展更高質量的研究。