癡呆的風險溝通
——腦健康服務用戶手冊（第3部分）

譯者：李雯博，鄭華光，王瑞青，王擁軍，2，4，5

1 背景

令人振奮的是，有證據表明，通過以危險因素為靶點的精確預防計劃可以降低癡呆的發病率。因此，非常必要根據患者的臨床、生物學、遺傳和社會心理特征制訂個體化風險降低策略。為了加速實施癡呆的精準預防，應該構建新一代腦健康服務（brain health services，BHSs），以風險評估和風險溝通為指導，達到在倫理和公平的背景下個體化降低癡呆風險和改善認知的目的。

最近提出的阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）診斷框架將生物學定義的疾病（通過淀粉樣蛋白β和Tau蛋白）與臨床分期區分開來。這突顯了定義涉及哪種風險的重要性，因為“風險”可以是指個體獲得某種疾?。ㄈ鏏D）的可能性，這并不直接意味著臨床結局（如認知障礙或癡呆）；也可以指出現不良臨床結局（即癡呆）的可能性。本文我們主要聚焦于癡呆的風險。

世界衛生組織將風險溝通定義為“專家與人們就其所面臨的健康、經濟或社會福利的威脅進行實時信息、建議和觀點的交流”。風險溝通的目的是使個體能夠做出正確的決定，并采取行動保護自己。由于個體化風險的認知將會對人們的健康及疾病相關行為產生影響，提供風險信息是任何健康預防必需的任務，因此，在癡呆的精準預防策略中，風險溝通是至關重要的一步。

不過，風險溝通是復雜的，對臨床醫師具有挑戰性。首先，患者很難理解風險的概念，醫師也很難解釋。其次，風險披露本身就是一種干預，因為它對個人的心理和精神健康有潛在的影響，并且影響后續的決定，如關于未來、工作和生活的安排，以及與誰共同承擔這些結果。盡管如此，了解個體的預防潛力，并通過個體化、多領域降低風險的預防計劃采取行動，具有重要的益處。此外，目前尚沒有被充分驗證或被推薦為臨床實踐金標準的單一的風險預測工具。

如何溝通癡呆風險取決于具體情況。在試驗入組的情況下，生物標志物證據和癡呆風險的披露是可以授權的，并且風險披露也包括在方案中。在臨床背景下，越來越多沒有認知障礙的個體正在尋求關注，并表達了對信息、指導和實用建議的需求，盡管其信息需求和偏好有所不同。設想的BHSs旨在為這一日益增長的需求提供有意義的答案。這些個體存在主觀認知下降或功能性認知紊亂，或只是擔心自身認知下降和（或）關注大腦健康，并希望盡可能長時間地維持其認知功能。對于這些BHSs的目標用戶，可以利用預測模型評估個體的癡呆風險，不過，目前這些預測模型并不完美，風險溝通仍然具有挑戰性。

在這種背景下，癡呆風險溝通策略應該能最大限度地提高個體了解其健康/疾病狀況的預期影響并將其潛在危害降至最低。本文旨在總結關于溝通癡呆風險最佳策略的不同層面、可用證據和實踐建議，并確定循證風險溝通方案制訂的后續工作。

2 癡呆風險溝通的層面

2.1 倫理層面

個人有權選擇知曉或不知曉自己的癡呆風險。是否想知曉，以及這會對他們產生怎樣的影響，是非常個體化的問題。潛在的個人獲益包括減少不確定性和焦慮，改善對未來的準備，提高生活質量。另一方面，面對癡呆的高可能性，可能會產生負面的心理影響，包括壓力、抑郁甚至自殺想法，并影響對自我和未來的感覺以及記憶的感知。此外，對他人透露私人的癡呆風險信息可能會導致污名化以及社會、職業和法律歧視。雖然（國際）國家協議保護遺傳隱私并禁止歧視，但這些協議可能不適用于基于生物標志物的風險，也不涉及對長期健康保險的保護。不僅如此，從倫理的角度來看，能否將這些因素作為不進行癡呆風險溝通的理由是不確定的，特別是當個人更傾向于知曉風險時。

在提供癡呆風險信息的背景下，另一個重要的爭論是其可實施性。雖然有觀點認為在尚沒有AD疾病修飾治療的情況下，風險溝通可能缺乏可實施性，但也有人認為，了解癡呆的發病可能性，使個人能調整優先處理的事情或嘗試通過預防措施來降低風險，如控制高血壓等可干預的危險因素，或采用更健康的生活方式。因此，了解自身的風險可能促成一系列有價值的選擇。針對所有已知和依舊不確定的情況，對個人進行教育、準備和咨詢是非常重要的，這樣可使他們在有能力的時候，做出明智的決定，了解癡呆風險和行使自我決定權力。

2.2 臨床醫師層面

當面臨風險時，個人關于預防/保護方案的正確決策需要對這種風險有正確的概念和理解。臨床醫師必須以通俗易懂的方式解釋醫學概念（如癡呆）、風險的大小及其影響。在這個問題上，我們可以向風險溝通經驗更豐富的腫瘤遺傳學科學習。

在具有完全外顯性的孟德爾常染色體顯性遺傳疾病中，患病的風險等同于攜帶遺傳突變的風險，即受影響患者的每個后代都有50%的患病風險，將其解釋為拋硬幣的結果更便于理解。部分AD（衰老蛋白突變）屬于這種孟德爾遺傳模式。當外顯性不完全[如乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene，BRCA）突變]時，遺傳風險變得稍微復雜一些，如70%，會導致35%的疾病風險。遺傳學家對這種情況作了一個形象的比喻：在一個袋子里的100個彈珠中挑選一個，其中65個是綠色的（沒有疾?。?，35個是紅色的（疾病）。中度外顯性基因，如細胞周期檢測點激酶2（cell cycle checkpoint kinase 2，CHEK2）基因，它會顯著但有限地增加乳腺癌風險。這與一些中度外顯性AD基因，包括載脂蛋白E（apolipoprotein E，APOE）-ε4基因相似。在出現很多患者的家系中，除了CHEK2突變之外，其他因素也在發揮作用。因此，在未發病但具有風險的親屬中進行癥狀前檢測，如果發現存在基因突變，則可能會帶來錯誤的警報（因為相關的腫瘤風險是有限的）；如果發現沒有突變，則可能會帶來錯誤的保證（因為其殘留風險仍然高于一般人群）?？梢杂脧?00個不同顏色的彈珠中挑選一個的例子來解釋與中度外顯性AD基因相關的癡呆風險，以及上述錯誤判斷的可能性。

在遺傳性乳腺癌和卵巢癌中，癥狀前基因檢測有助于針對性的預防。然而，根據風險的大小，人們可能會以不同的方式權衡預防方案的潛在獲益和危害。例如，與CHEK2基因突變相比，當BRCA1基因突變時會更傾向于考慮預防性乳腺切除術。這突顯了有效的風險溝通的重要性，特別是在權衡預防決策利弊的時候。隨著有效的AD癥狀前治療策略的出現，我們應該向腫瘤遺傳學科咨詢和學習風險溝通的經驗。

2.3 社會/公眾層面

對許多人來說，AD是一個主要的健康問題。在一項調查中，受訪者被要求從7種疾病中選出他們最擔憂的一種疾病，結果最常見的選擇是癌癥，其次是AD（約1/4）。有趣的是，公眾對癥狀前診斷檢測有相當大的興趣。在是否想接受醫療測試以知曉自己罹患AD風險的調查項中，所有國家的被調查者均多數選擇了“很可能”或“有可能”接受，范圍從德國的51%到波蘭的78%不等。然而，也有證據表明，當人們考慮到知曉這些信息所帶來的影響時，了解自己AD狀態或癡呆風險的意愿會降低。

鑒于AD的定義不斷變化，可能導致理解上的差異和溝通上的誤會，應特別注意提高公眾對從無癥狀到癡呆癥階段的AD疾病譜的認識。同樣，對普通公眾和高危人群的宣傳中也應包括預防信息。這取決于當地醫療保健服務的結構和地域的因素。

3 癡呆風險溝通的證據

在從設想的BHSs獲得關于癡呆風險溝通策略（不同策略的影響）的證據之前，我們可以從記憶門診、臨床試驗和前瞻性研究的研究場景以及腦研究登記中收集的證據中學習經驗。

3.1 記憶門診設置

記憶門診的就診人群在日常生活中已經有了癥狀或問題，這與我們設想的BHSs不同，后者主要針對無癥狀的個體。然而，記憶門診的臨床經驗，特別是關于輕度認知障礙（mild cognitive impairment，MCI）的經驗，對BHSs來說是有幫助的。近期針對MCI的一項隨機對照試驗顯示，淀粉樣蛋白-PET的結果并不能提高對MCI診斷的理解，也不能提高對診斷固有的不確定性的處理能力。盡管如此，美國神經病學學會最近發布的實踐指南強調了準確診斷MCI的重要性，特別是在考慮預后（如癡呆風險）方面。此外，與MCI患者溝通淀粉樣蛋白-PET結果和預后的建議也已經發表。不過，溝通MCI的預后對臨床醫師來說仍然具有挑戰性，很少有人向MCI患者提供關于癡呆風險具體或個體化的信息。

MCI個體化風險信息的明顯缺乏，是臨床醫師不愿進行預后信息溝通的原因之一，最多只能為患者提供“一半可能”的判斷。然而，最近的證據表明，經過驗證的、具有良好準確性和外延性的預測模型可在基于生物標志物證據的基礎上，對MCI患者進行個體化的預后判斷。這意味著，盡管仍需進行前瞻性的臨床驗證，但這些模型的臨床應用已經為期不遠。在群體層面上，對于出現主觀認知下降而在記憶門診就診但認知正常的個體，生物標志物具有癡呆發病的預測價值。應該注意的是，生物標志物陽性且主觀認知下降的個體，至少有一半在5年內不會進展為癡呆。對于這一人群，個體化的風險模型還不能實際應用，因為其外部驗證不理想。簡而言之，將生物標志物的發現轉化為具體的、個體化的癡呆風險并非易事。因此，臨床醫師不愿溝通這些信息是可理解的。在這種背景下，考慮到BHSs的目標人群是認知正常的個體，我們目前是否有數據可以得出可靠的癡呆風險估計是值得懷疑的。風險溝通的好壞決定于其依賴的模型，顯然，我們還需要做更多的工作。

3.2 研究場景

為了識別AD或癡呆的高風險個體，臨床（藥物）試驗和前瞻性研究已經開始將APOE和淀粉樣蛋白-PET檢測作為篩查工具[例如，AD預防倡議產生計劃，無癥狀AD的抗淀粉樣蛋白治療（anti-amyloid treatment in asymptomatic Alzheimer’s disease，A4）研究，淀粉樣蛋白-PET影像預防AD——診斷和患者管理（amyloid imaging to prevent Alzheimer's disease-diagnostic and patient management study，AMYPAD）研究]。雖然APOE-ε4載體和淀粉樣蛋白-PET陽性的意義不同，但試驗方案已經采用了關于披露APOE和淀粉樣蛋白-PET檢測結果的類似推薦。

目前已經開展了多項研究以評估在試驗背景下向認知正常的個體披露此類AD生物標志物測試結果的安全性（表1）。多數研究表明，披露AD生物標志物的結果（在測試前教育和心理篩查之后）不會導致短期的負面心理后果。但參與研究的高積極性個體的結果并不是總能推論到一般人群。此外，現有的披露協議中沒有一項涉及實際的風險溝通，這意味著需考慮到特定的時間框架（如若干年內的風險）的情況下罹患癡呆風險的準確程度。此外，還需要更多的研究來檢驗更廣泛的影響，包括有益的和有害的，以及在更長時間內的影響。

表1 調查APOE和淀粉樣蛋白-PET測試結果披露對研究參與者影響的研究匯總

3.3 腦研究登記

這部分我們將介紹3項旨在促進處于疾病早期階段的個體進行試驗入組的腦研究登記。這些登記的成功，反映了社會對大腦研究、預防和腦健康的高度關注。

3.3.1 BBDPS研究：關于風險因素披露的研究及其相關登記

與巴塞羅那β癡呆預防研究（Barcelona βeta dementia prevention study，BBDPS）相關的登記旨在從普通人群中招募主觀認知下降或MCI的個體。該研究的登記人群為“感覺到他們的記憶或認知狀態發生了變化”的個體。登記表有助于高效的招募策略，篩選不合格率遠低于標準比率。此外，BBDPS注冊表顯示了BHSs的價值，超過50%的注冊個體參加了正在進行的（預防）研究。

在披露個人風險估計對情緒影響的第一次評價中，BBDPS研究顯示，在研究情況下向認知正常的參與者披露5年癡呆風險既不會增加抑郁情緒，也不會增加焦慮感，因此認為其是安全的。

3.3.2 瑞士腦健康登記

瑞士腦健康登記（www.bhr-suisse.org）旨在促進那些希望對AD和記憶相關疾病的研究做出貢獻的人參與研究項目。登記處對所有≥50歲的人士開放。參與者在簽署了知情同意書后就會被登記在冊，參與的瑞士記憶門診（日內瓦、洛桑、弗里堡、圣加倫或盧加諾）研究人員可以聯系他們，并提供參與研究的機會。瑞士腦健康登記網站提供關于腦健康生活方式的一般性建議，但不向登記者提供個人癡呆風險的信息。

3.3.3 荷蘭腦研究登記

荷蘭腦研究登記開始于2017年，旨在加快招募受試者參加荷蘭目前和未來的臨床腦疾病研究。到目前為止，已有超過20 000名受試者報名（58±11歲，其中78%為女性）。注冊者使用他們的個人在線端口上傳人口學信息、病史、癡呆家族史、藥物使用情況及生活方式等信息。研究/試驗注冊者的預篩選完全基于這些自我報告的信息。出于這個原因，荷蘭腦研究登記中心選擇不向登記者提供任何關于他們罹患AD和（或）癡呆的個人風險信息。

2019年1-6月，研究者對5個重點小組（每組3～8名參與者，共28人）進行了包括登記動機在內的登記體驗調查。登記動機除了利他主義的原因（科學/社會貢獻）和與家庭有關的原因（遭遇腦疾病的家庭）外，獲得腦健康信息以及得到改善或維持腦健康的知識也是登記者注冊的重要原因。這些發現提示，低門檻網絡研究（如荷蘭腦研究登記）的許多登記者代表了設想的BHSs的目標人群。

4 風險溝通的實用建議

4.1 如何溝通風險

表2中列舉了9項如何溝通癡呆風險的實用建議，這些建議綜合了腫瘤學領域的現有指南和證據。網絡工具ADappt（www.ADappt.health）中有一個癡呆風險計算的工具，其中有一份考慮到這些建議的溝通表。

表2 腦健康服務中風險溝通的實用建議

4.2 管理預期：溝通不確定性和共享決策

風險預測是關于個人未來的概率陳述，其本身就存在不確定性。即使生物標志物檢測確定了疾病診斷，通常也不能提供關于疾病嚴重程度或病程的確定性信息。此外，有時候沒有高質量數據的支持，而且即使有高質量數據，也可能存在多種解釋甚至相互矛盾，因此風險模型永遠不會完美。關于不確定性的溝通是風險披露的一個重要方面，事先管理預期很重要，應告知患者溝通過程并不能降低不確定性。目前推薦的一種溝通不確定性的方法包括以下3個步驟：①把不確定性正?；姓J個體希望更多的確定性，同時解釋不確定性在這種情況下是固有存在的；②通過承認不了解事情是令人不愉快的來管理個體對不確定性的情緒；③激勵個人專注于現在和目前的生活，而不是沉溺于不確定性，從而幫助他們應對不確定性。

風險溝通不僅僅是簡單的披露檢測結果（即單向信息提供），還包括個人及其親屬想知道什么以及何時知道（即雙向信息交換）。尤其是個體可能以不同方式來權衡了解癡呆風險的潛在危害和獲益，這決定于各自的價值觀、需求和情況。共享決策過程（shared decisionmaking，SDM）提供了一種綜合分析證據、醫療服務專業人士的專業意見和個人偏好，從而對是否進行AD和（或）癡呆風險生物標志物檢測的決策方法。本文提出了4個步驟：①告知個體要作出偏好傾向性的決定；②解釋各種選擇，包括利和弊；③討論在他/她的情況下，什么對個體是重要的；④討論個人在決策中的偏好角色并做出決定?？傮w而言，SDM已被證明可以鼓勵健康促進行為，減少不適當或不必要的治療，并提高患者和臨床醫師的滿意度。

5 討論

本文回顧和綜合了目前的證據，以制訂溝通癡呆風險的實踐建議。根據腫瘤學領域的證據，考慮到風險從定義上就意味著不確定性，風險溝通應建立在SDM的基礎上。風險溝通的最佳實踐建議包括使用絕對風險、可視化顯示和時間范圍。

記憶門診的患者存在癥狀和體征。在這種情況下，風險溝通仍有改進的空間。相關研究也提供了一些經驗，如已經制訂了披露APOE和淀粉樣蛋白測試結果和癡呆風險的操作規程，研究表明生物標志物披露在短期內是無害的。但這種披露常常只是提示這些生物標志物的發現“可以視為癡呆的危險因素”，沒有具體說明風險的時間框架或確切程度，也沒有將這種風險與癡呆的一般風險評估（沒有生物標志物的信息）或基于個人整體的風險評估（如納入心血管因素）聯系起來。到目前為止，越來越多的人想了解自身風險，尤其是其意義。

在其他領域，如腫瘤學，人們對描述風險的最佳方式進行了相當多的研究。依據在記憶門診就診的MCI患者生物標志物的研究結果，ADappt（www.ADappt.Health）首次嘗試將這些建議整合到風險溝通中。然而，風險溝通不僅僅是如何溝通，更重要的是要說什么。在BHSs的目標人群——認知正常的個體中進行這種類型的風險溝通的步伐非常大。盡管群體水平的發現明確支持生物標志物的預測價值，但這些相同的發現也在病程中展示了很大異質性，因此向個體水平的轉化是有限的。從生物標志物異常到癡呆的發病需要很長的時間，這就解釋了為什么需要大隊列的長時間隨訪研究。

5.1 挑戰

關于特定風險溝通策略有效性的證據主要來自于在其他醫學領域收集的數據，如腫瘤學。在將證據用于AD和癡呆領域時，需要謹慎處理一些重要的差異。在腫瘤學中，在給出患者腫瘤診斷的同時，還會給患者提供循證治療方案的選擇，以及對已知的生存概率和其他的風險和獲益的解釋。相比之下，對于AD，我們需要溝通的是基于生物標志物的疾病證據，以預測未來發展為癡呆的可能性。這些差異強調了在AD的背景下對風險溝通進行更具體研究的必要性，以及實施精準的癡呆預防措施的必要性。

一般來說，風險信息較難解釋，高風險的個體也難以理解。癡呆的風險溝通尤為困難，因為沒有明確的事件來定義發病，另外，AD等神經退行性疾病固有的認知障礙可能會阻礙溝通和理解，也是一個額外的障礙。目前還有一個特別的挑戰，AD和癡呆這兩個術語在公眾中是被混用的，公眾也并不了解AD的新定義是可能在晚期導致癡呆的潛在疾病。公眾，甚至專業人員也對其有過多的混淆（語言），這使得確定清晰的風險溝通最優策略更加困難。

最后，關于是否及如何將診斷性檢測和風險溝通納入國家醫療保健取決于衛生保健服務的國家結構和區域政策，各國的醫療保健/報銷制度均有不同。

5.2 未來的研究方向

在癡呆風險溝通的影響方面，需要更多的證據，以便能夠充分告知、作出（共享）決策和管理預期。更具體地說，我們需要在以下3個領域系統地評估不同風險溝通方法/策略的相對優勢：①認知領域，反映人們對風險的認知和理解，如回答與可能性相關問題的準確性；②情感領域，涉及社會心理影響，包括恥辱感，以及個人對溝通策略的偏好或滿意；③行為領域，人們改變行為的意愿，或他們的實際行動，如改變生活方式。

此外，研究應重視個體對了解癡呆風險后反應的影響因素，因為不同人之間的差異可能會調節風險溝通和相關結果之間的關系。因此，“一刀切”的方法是行不通的。文化差異、少數群體以及教育背景等均可能有很大的相關性。對調節因素和個體差異的認識，有助于綜合個體的性格特點、個人需求、偏好、價值觀和情況，制訂真正個體化的、量身定做的預防癡呆策略。

繼而，基于這些證據，我們應該制訂一個循證癡呆風險溝通方案。盡管有關不同策略對相關結果影響的證據是堅實的基礎，但也需結合衛生保健專業人員和目標人群的建議，以及利益相關者的接受程度，這些都是風險溝通獲得最佳實施的保障。最后，（電子）工具可用來輔助專業人員進行交流并促進其對溝通方案的遵守。

6 總結

一方面隨著人們對AD的認識不斷加深以及生物標志物的出現，另一方面隨著人們對預防策略的日益重視，人們越來越需要了解癡呆的早期風險。隨著血液生物標志物和疾病修飾治療技術的到來，這一需求甚至會進一步增加。因此，癡呆風險溝通顯得至關重要，但也具有挑戰性，因為在個人層面上講述什么信息（即實際風險），如何以最佳方式進行風險溝通，從而最大限度地提高這些信息的預期影響并將其危害降至最低等方面，目前還缺乏證據?，F有證據提示，風險溝通應該是精確的，包括使用絕對風險、視覺顯示和時間框架，基于SDM，并說明任何可能情況的固有不確定性。制訂BHS循證癡呆風險溝通方案所需的下一步措施包括系統地評估不同風險溝通策略對情感、認知和行為預后的相對優勢，并特別關注個體差異。