癡呆相關的可干預危險因素及發病風險預測
——腦健康服務用戶手冊（第2部分）

譯者：李汶逸，張源，姜季委，徐俊，王擁軍

1 背景

Frisoni及其同事近期強調了癡呆一、二級預防的基本原則，并明確了該服務主體為認知未受損的人群。癡呆的一級預防主要針對尚未出現癡呆相關標志物的人群，以降低疾病發生率為主要目的，預防策略包括對可干預的危險因素、生活方式及其他方面的干預措施。二級預防主要針對認知雖未受損但已有癡呆相關標志物的高風險人群，以預防或延遲癥狀的發生為主要目的。

目前記憶門診的數量尚不能滿足認知尚未受損但認為自身具有癡呆風險的人群的就診需求，為此，我們計劃建立新的腦健康服務（brain health services，BHSs），其具體內容包括癡呆的風險評估、危險因素的干預以及改善認知功能。無可否認的是，BHSs的應用將面臨一定的社會挑戰。

本文是BHSs用戶手冊6篇系列文章中的第二篇，著重分析風險預測最主要的原則。在本文中，我們在討論如何有效評估BHSs提出的危險因素之前，先概述了可干預的危險因素和遺傳危險因素，同時對采用體液和影像的生物標志物進行風險預測的可行性進行了討論，另外概述了一級和二級預防服務背景下的多領域措施和風險分析，最后我們為BHSs提供了實踐指南，并討論了一些不確定因素、矛盾和挑戰。

2 危險因素

2.1 可干預的危險因素

隨著人們對可干預的危險因素在認知損害和癡呆中作用的關注，預防重于治療的概念逐漸被認可。Lancet委員會在2020年的報告中提出12個可干預的癡呆危險因素，并認為若能對其進行適當的干預，全球可能會有多達40%的癡呆被有效預防，這對癡呆發病率更高的低收入和中收入國家尤為有益。

教育是與晚年癡呆風險相關的早年潛在的、可干預的危險因素，可通過增加血管形成來促進認知儲備，或通過促成更健康的行為方式來減少心腦血管損傷等途徑直接對大腦結構產生影響。假設教育水平與癡呆存在因果關系，如果能消除低教育水平，那么預計可使癡呆患病率降低7%。

聽力損失、創傷性腦損傷（traumatic brain injury，TBI）、高血壓、飲酒量（＞21 U/7 d，1 U為10 mL或8 g純乙醇）和肥胖已被確定為潛在的、可干預的老年癡呆關鍵危險因素。聲音編碼受損可能會影響大腦結構和功能，增加認知負荷，導致社交活動減少。氧化應激、炎癥反應和腦血流減少與TBI和高血壓等因素的病理過程相關。如果能去除這些危險因素，癡呆患病率可降低的百分比從1%（酗酒和肥胖）到8%（聽力損失）不等。

糖尿病、吸煙、空氣污染、抑郁狀態、缺乏社交和體力活動已被認為是可干預的老年癡呆發病的危險因素。糖尿病和缺乏體育鍛煉會對血管產生不利影響，而血管狀況本身就與癡呆風險相關。糖尿病會增加大腦的炎癥和氧化應激，吸煙和空氣污染會增加活性氧和炎癥反應，抑郁和缺乏社交與中樞神經系統和血管的加速老化有關。如果能去除這些危險因素，癡呆患病率可降低1%（糖尿病）到5%（吸煙）不等。

隨著我們對可干預危險因素有了更深的理解，“關鍵”危險因素列表也不斷被更新。世界衛生組織發布的降低認知障礙和癡呆風險的指南更注重干預，并為飲食等其他可干預的危險因素提供了證據。例如，新證據表明飲食、認知刺激、維生素D和農藥接觸可能也對認知障礙有重要影響。根據現有證據，2020年Lancet委員會發表的報告中確定的12個潛在的、可干預的癡呆危險因素應被納入BHSs，并應在個體化干預中被優先處理。

2.2 遺傳危險因素及其與可干預的危險因素的相互作用

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是最常見的可導致癡呆的疾病，具有顯著的遺傳傾向（包括常見和罕見的遺傳變異）。迄今為止，已發現有34個遺傳變異與AD有關。其中，攜帶衰老蛋白1（presenilin 1，PSEN 1）、PSEN2和淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein，APP）突變基因的人群幾乎100%會發展為AD性癡呆（常染色體顯性遺傳性AD），且多數在35～65歲開始發病，病程約在10年左右。不過，在一般人群中，AD發病的主要危險因素是載脂蛋白E（apolipoprotein E，APOE）ε4基因型，APOE ε4/ε4基因型增加51%～95%的患病風險，而APOE ε4/-增加22%～90%的患病風險，這兩種基因型患者癡呆發病的平均年齡分別為73～74歲和75～82歲。雖然APOE變異對AD是否發病并不起決定作用，但可能會顯著影響AD和癡呆的發病風險和發病年齡。

我們對非AD所致癡呆的相關基因的了解并不全面。微管相關蛋白tau基因和編碼顆粒蛋白前體基因對額顳葉癡呆的診斷具有特異性。目前已明確的常見突變較少（圖1），其他突變包括C9orf72和SERPINA1內含子的重復擴增與非AD所致的癡呆相關。關于路易體癡呆，多項報道其與APOE、葡萄糖腦苷脂酶和突觸核蛋白α相關基因突變相關。關于血管性癡呆常見的基因變異尚未有一致性的發現。

目前尚不清楚遺傳因素是否會改變生活方式對癡呆的影響。從已經開展的4項預防癡呆干預措施的大型、多領域的研究來看，只有芬蘭預防老年人發生認知障礙和殘疾的干預研究發現在對生活方式、代謝和血管相關因素進行干預后，其主要結果與未干預的對照組存在顯著差異，且僅在APOE ε4基因攜帶者中觀察到了有益效果。因此，猜測其他研究沒有陽性發現可能與未進行遺傳分組有關。觀察性研究得出的結果也不一致，英國生物銀行（UK Biobank）數據庫顯示，生活方式和多基因風險評分與各種引起癡呆的因素之間沒有相互作用。但在鹿特丹研究中，生活方式與健康因素的復合因素與APOE/多基因風險評分的相互作用顯著。綜上所述，這些發現提供了提示性而非結論性的證據，與預期結果不同，具有高遺傳風險的人群更有可能受益于這些針對性的預防性干預措施。

3 臨床評估

3.1 危險因素臨床評估

根據生活方式和臨床危險因素及基因特征對認知未受損的BHSs用戶進行綜合評估，可以為制訂個體化和有針對性的癡呆預防干預措施提供參考信息。

3.2 評估潛在的、可干預的危險因素

表1展示了BHSs中待評估的潛在的、可干預的危險因素，以及在臨床中評估這些因素的方法示例。

表1 腦健康服務中對癡呆潛在的、可干預的危險因素評估

3.3 遺傳危險因素的評估

ApoE ε4和常見基因變異的聯合評估可以精確預測AD的發病風險、發病年齡及腦內的病理改變。年齡特定風險曲線在BHSs中可能具有臨床實用性，可用于預測在生命不同階段罹患AD的風險。這些評估可采用基于專用的AD芯片或全基因組檢測出疾病相關的復制變異所得到的多基因風險評分。盡管在許多國家，檢測罕見基因是屬于臨床遺傳學的范疇，但對于有AD家族史的患者來說，BHSs提供基因檢測是必要的。在BHSs中，可以與臨床遺傳學專家合作檢測已知的可能有罕見變異的主要致病基因。與許多復雜疾病一樣，基因的罕見突變對AD發病風險的影響在Omim和ClinVar等數據庫中尚不清楚。但是，如果能將遺傳學應用到社區衛生服務，將有助于BHSs遺傳咨詢服務的展開。

3.4 其他生物標志物的評估

體液和神經影像生物標志物可用于區分有無病理改變的無癥狀人群，篩選出更能從干預措施中獲益的人群。病理學的評估也可以提供疾病的基礎負荷情況，并有助于評估后續的發展過程。然而，BHSs中生物標志物的應用取決于當地設備、醫療資源以及BHSs具體的實施情況。

3.4.1 評估體液（腦脊液和血漿）生物標志物

許多研究一致表明，AD核心的腦脊液生物標志物——β-淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）中的Aβ42和Aβ42/Aβ40比值、總tau蛋白（T-tau）和磷酸化tau（P-tau），是反映AD病理的關鍵要素，具有較高的診斷價值，并與淀粉樣蛋白PET檢查的結果高度一致。目前尚未發現非AD癡呆的疾病特異性體液生物標志物。此外，腰椎穿刺被認為是復雜且有創的操作，并且穿刺后可能出現短暫的頭痛等不良反應。因此，針對BHSs的臨床環境，血液生物標志物可能比腦脊液生物標志物更實用，也更易被患者接受。

技術的發展已經可以對血液樣本中的腦特異性蛋白進行定量測量。對于淀粉樣變性，血漿Aβ42/Aβ40比值與淀粉樣蛋白PET結果高度一致，并且可以通過全自動儀器進行測量。tau蛋白病理的血液生物標志物包括P-tau181，該指標在AD患者中顯著增加且與tau蛋白PET結果高度一致，而在其他tau蛋白病（如額顳葉癡呆）中處于正常水平。重要的是，具有腦淀粉樣改變但無認知受損的老年人血漿中P-tau181水平增加，但tau蛋白PET掃描仍為陰性。這表明它或許能敏感地反映出疾病更早期階段的病理變化。對其他tau蛋白變量（特別是P-tau217）的研究顯示出了可喜的結果。神經絲蛋白輕鏈（neurofilament light，NFL）是一種經過充分驗證的神經退行性變的生物標志物，該指標在多種神經退行性疾病（包括AD）中均增加，并可預測未來認知功能下降的速度。重要的是，血漿NFL水平在AD的臨床前階段就早期增加。雖然血液生物標志物非常有前途，但被推薦用于BHSs之前，仍需進一步的真實世界研究的驗證。

3.4.2 評估影像學生物標志物

由癡呆的遺傳隊列研究顯示，在癥狀出現多年前患者就表現出結構MRI的改變，因此MRI有望成為神經變性疾病的早期且敏感的生物標志物。早期選擇性海馬萎縮的發現在AD中得到了很好的證實，并且成為臨床試驗中公認的生物標志物，不過，將其用于臨床檢測早期AD還需要進一步的研究來證實。然而，在人工智能、PET和MRI技術方面有許多潛在的方法學發展，可能會發現更具體的，以及與生物學相關的神經影像生物標志物。

腦血管風險是神經影像學研究的一個特別關注點，它可對健康老齡化過程中的認知功能產生影響。雖然無癥狀區域梗死相對罕見，但腦小血管病極為常見，包括腦白質高信號、腔隙灶、血管周圍間隙擴大和腦微出血。腦白質高信號是與高血壓和吸煙等心血管危險因素相關的常見表現。上述病變，尤其是當病變融合時，會顯著增加卒中、癡呆和總死亡的風險。卒中本身與全因癡呆的發生密切相關。在心房顫動患者中，腔隙灶更常見，并且是認知功能下降的獨立危險因素。腦微出血可能是基底核深部受心血管危險因素影響所致，而腦葉微出血則提示淀粉樣血管病的可能；在人口學水平上，這些標志物僅微弱增加癡呆的風險。

目前評估MRI的一致做法是使用視覺評定量表，如內側顳葉萎縮量表、頂葉萎縮量表、全腦皮質萎縮量表、年齡相關的白質變化和針對白質病變的Fazekas量表等。各區域皮質厚度的測量也可用于識別癥狀出現前淀粉樣蛋白陽性的個體。然而，隨著人工智能的出現，用于診斷和評估預后的新神經影像工具正在興起，在不久的將來可能會提供更敏感的評估方法。

PET檢查提供了一套使用與生理靶點結合的特定配體來評估認知障礙的方法。FDGPET已被臨床實踐證明可用于預測帕金森病的認知功能障礙。針對Aβ配體的研究發現，Aβ的含量隨著年齡的增長而增加，在80歲以上的健康人群中，其檢出率達到65%。然而，陽性的Aβ-PET檢查結果與認知無關，因此這一發現對預測風險的影響仍然不確定。在遺傳性AD中發現，在癥狀出現前15～20年已有淀粉樣蛋白沉積。盡管淀粉樣蛋白負荷的變化與認知變化并不一定相關，但它仍被認為是疾病早期的關鍵因素。其他tau蛋白炎癥或突觸完整性相關的配體仍處于研究階段。PET成像的成本和適用性可能會限制其在BHSs中的應用，但可能在選定的高風險個體中起到一定作用。

4 風險分析

4.1 多領域測量和風險分析

許多癡呆癥風險預測模型已被研發用于評估中年或老年人的癡呆風險。多數風險模型的有效性尚不可知，其在不同人群中的適用程度也尚不可知。已在多個樣本中得到驗證的預測模型包括心血管危險因素、衰老和癡呆發生率（cardiovascular risk factors，aging，and incidence of dementia，CAIDE）評分、澳大利亞國立大學AD風險指數（Australian national university Alzheimer’s disease risk index，ANU-ADRI）和簡要癡呆篩查量表（brief dementia screening indicator，BDSI）。這些模型的基本特征如表2所示。CAIDE評分評估了中年人罹患癡呆的長期風險，而ANU-ADRI和BDSI分別預測老年人的中期AD和癡呆風險。這些風險預測模型的總體準確度中等（范圍0.64～0.78），這表明它們有一定的預測價值，但仍存在改進的空間。值得注意的是，在2020年Lancet委員會報告中提到的12個可干預的癡呆危險因素中，有10個包含在這些模型中。該報告確定的唯一可干預的危險因素中，尚未包含的是聽力損失和空氣污染。

表2 現有癡呆風險模型的比較

有研究經過20年的隨訪后確定CAIDE評分具有中等水平的識別準確度（AUC 0.77，95%CI0.71～0.83）。增加APOE ε4并沒有顯著提高其預測的準確性（AUC 0.78，95%CI0.72～0.84）。對該評分進行外部驗證發現，其在中年人群中的預測能力類似（AUC 0.75），但在隨訪時間較短的老年人群中預測能力較差（AUC 0.49～0.57）。快速記憶和衰老項目研究（AUC 0.64，95%CI0.60～0.68），Kungsholmen項目研究（AUC 0.74，95%CI0.71～0.77）和心血管健康認知研究（AUC 0.73，95%CI0.69～0.78）等3項隊列研究結果提示，ANU-ADRI對AD具有中等水平的識別準確度。BDSI在4個隊列中進行了測試，包括心血管健康研究（cardiovascular health study，CHS）、Framingham心臟研究（Framingham heart study，FHS）、健康與退休研究（health and retirement study，HRS）及Sacramento地區拉丁裔老齡化研究（Sacramento area Latino study on aging，SALSA）。最終結果顯示，BDSI模型在各隊列中具有中等程度的識別準確度：CHS中AUC為0.68（95%CI0.65～0.72），FHS中AUC為0.77（95%CI0.73～0.82），HRS中AUC為0.76（95%CI0.74～0.77），SALSA中AUC為0.78（95%CI0.72～0.83）。

也有人嘗試研發針對高危亞群的新的預測模型。如糖尿病特異性癡呆風險評分（diabetes-specific dementia risk score，DSDRS）是針對2型糖尿病患者的預測模型。DSDRS在學習集（AUC 0.74）和驗證集（AUC 0.75）隊列中均具有較好的準確性。因為通用的癡呆風險預測模型在特定亞群中可能效果不佳，故針對特定疾病的預測模型也同樣重要。此外，在高收入國家研發的所有癡呆預測模型不一定適用于低收入和中等收入國家。

5 討論

5.1 總結

我們現在提出一個合理的構想，即在生命早期、中期和晚期，“關鍵”的、潛在的、可干預的癡呆危險因素是什么？將來也有可能將更多的危險因素添加到此列表中。當然，用于識別癡呆高風險患者的最佳風險分析不一定與針對特定干預措施的最佳可干預的危險因素分析同義。對于風險分析，早發型癡呆的罕見遺傳變異已被確定，而晚發型癡呆（尤其是AD）的常見變異也已被逐漸認知。后續需要進一步的研究來調查可能的基因—環境的相互作用。在BHSs的背景下，腦脊液生物標志物并不是很實用；然而，基于血液的生物標志物可能有利于進一步的真實世界驗證。結構MRI正成為臨床上實用的癡呆病理影像學生物標志物，如果技術支持，早期影像學檢查可能成為一個有用的補充。現有的癡呆風險預測模型提供了對個體進行風險分析的實用方法，但仍存在改進的空間，并且尚未針對BHSs的使用進行優化。

5.2 實用指南

在BHSs中，需要多學科團隊評估危險因素、分析風險，權衡精確性和實用性的平衡。對可干預的危險因素的個體評估可能包括多種方式，且可能耗時較多。一些評估可能會在就診之前完成，專科護士進行登記就可以獲得豐富的信息。個體將接受根據其年齡、初步評估后的風險水平和當地可用資源進行量身定制的評估（圖2）。針對BHSs的綜合建議，包括本文的風險分析，將在另一篇文章中介紹。需要對個體的評估結果進行后續溝通（BHSs用戶手冊第3部分），然后提出降低風險的個體化計劃（BHSs用戶手冊第4部分）和（或）認知促進干預措施（BHSs用戶手冊第5部分）和（或）納入臨床試驗的機會。

圖2 在腦健康服務中進行癡呆風險分析建議的工作流程

初步評估應排除已經存在的癡呆。風險分析應包含可用于相關年齡組驗證的多領域風險分析測量、其他危險因素的評估、APOE ε4情況（如果可能）和結構MRI。為了評估39～64歲中年人的長期癡呆風險，我們建議BHSs使用CAIDE評分。CAIDE不適用于39歲以下人群，因為其癡呆風險在20歲以上可以忽略不計，也不適用于年齡≥65歲的人群，因為其在老年人群中的預測準確性較差，并且有更好的替代方案。如果可實現，應進行APOE ε4基因分型檢測以使用完整的CAIDE模型，因為多模式干預可能對APOE ε4基因攜帶者更有效。這使得在癡呆預防的嘗試中能有針對性地分配有限的資源。為了評估≥65歲人群的中期癡呆風險，我們建議BHSs使用BDSI和ANU-ADRI，這兩個量表可以為AD患者提供可比較的風險預測。ANU-ADRI還具有實用性優勢，即納入了較多可干預的危險因素，如吸煙和身體活動，這可以提供有針對性的干預措施。其他的危險因素評估應側重于那些具有最強證據基礎和最大干預機會的因素，尤其是那些2020年Lancet委員會報告中總結的因素。這些因素可以分為早年（教育）、中年（聽力損失、TBI、高血壓、飲酒和肥胖）和晚年（糖尿病、吸煙、空氣污染、抑郁、社會孤獨和缺乏身體活動）因素，應根據個體的年齡定期進行評估。這些危險因素中的部分（不是全部）被納入了現有的癡呆風險評分（表2）。BHSs中應使用結構MRI來評估非退行性病變（如炎癥、腫瘤）、腦血管負荷（特別是腦小血管病包括腦白質高信號和腔隙灶）和神經退行性疾病的進程（總體、內側顳葉和海馬萎縮）。根據初步評估結果的臨床判斷或通過使用計算機化決策支持系統組合信息來確定個體是否具有高癡呆風險。

如果BHSs初步的癡呆風險分析提示用戶的風險較低，則只需低強度干預，如介紹相關風險降低的公共衛生信息和資源或低成本非專家指導。如初步風險分析提示用戶的癡呆風險較高，那么在當地設施和資源允許的情況下，應考慮進行額外可選擇的調查。可以在中年或老年人中進行晚發型AD的常見變異多基因風險測評。然而，罕見變異需要與臨床遺傳學專家合作，僅可在有早發型癡呆（＜65歲）家族史的一級親屬的個體中進行檢測。使用FDGPET或淀粉樣蛋白PET進行早期影像學檢查也可為高危患者中提供一定的信息，評估潛在的病理負擔。盡管目前尚未獲得進一步的真實世界的驗證，尚不建議將血漿生物標志物用于BHSs，但在不久的將來，血漿生物標志物可能被證明是對高風險個體有用的評估方式。因此，未來的風險分析工具可能會受益于使用多基因風險評分、更先進的生物標志物和影像結果來整合更豐富的遺傳信息。

6 結論

BHSs的風險分析涉及一個核心評估，包括多領域風險預測模型及其他危險因素、APOE ε4基因攜帶情況（如果可能）和結構MRI。如果資源允許，可以對高風險用戶進行其他的調查，包括更全面的基因檢測和早期神經影像學檢查。需要進一步研究以完善中低收入國家的風險分析和風險降低方法。然后可以將結果傳達給用戶，制訂用戶個體化的風險降低和認知促進計劃，并確定用戶臨床試驗機會。