中藥治療急性肺損傷的作用機(jī)制研究進(jìn)展

胡曉悅 劉雨昕 崔 婧 丁 露 李 微

（湖北文理學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 湖北·襄陽(yáng) 441053）

0 前言

急性肺損傷（Acute lung injury,ALI）是各種致病因素在誘發(fā)疾病過(guò)程中，導(dǎo)致肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞以及肺泡上皮細(xì)胞損傷造成的肺水腫，進(jìn)而導(dǎo)致的急性低氧性呼吸功能不全甚至呼吸衰竭，嚴(yán)重時(shí)可以出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征（Acute respiratory distress syndrome,ARDS）。在全球范圍內(nèi)，ALI病死率超過(guò)50%[1]。目前ALI的主要治療手段僅以支持治療為主，療效多不明顯，故探索出新的治療手段迫在眉睫。近幾年，中醫(yī)藥在防治ALI領(lǐng)域的作用優(yōu)勢(shì)逐漸突顯，并且很多相關(guān)的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究也呈增多趨勢(shì)，其具體作用機(jī)制也不斷被揭示。本文結(jié)合對(duì)ALI病因的認(rèn)識(shí)深入探究中藥對(duì)其治療的作用機(jī)制，綜述近年來(lái)中藥防治ALI作用機(jī)制研究進(jìn)展及其臨床應(yīng)用現(xiàn)狀，為探索中藥在防治ALI領(lǐng)域的進(jìn)一步研究提供理論依據(jù)和線索。

1 中藥防治AL I作用機(jī)制

1.1 抗炎

抗炎是防治ALI的主要途徑之一。維持促炎因子和抗炎因子的比例均衡是預(yù)防引起ALI的主要方法。ALI發(fā)生時(shí)可使機(jī)體內(nèi)促炎因子生成增加，主要包括：白介素(IL)-1、IL-6、IL-8、IL-12和腫瘤壞死因子(TNF)-等。IL-8可通過(guò)多核型白細(xì)胞(Polymorphonuclear,PMN)聚集誘導(dǎo)肺損傷，TNF-可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞并增加其通透性。促炎因子高表達(dá)會(huì)造成肺泡上皮細(xì)胞和肺血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，繼而導(dǎo)致肺水腫和肺換氣功能障礙，最終誘發(fā)ALI的發(fā)生[2]。故調(diào)控失衡的炎癥反應(yīng)和抑制促炎因子表達(dá)增加是中藥預(yù)防和治療ALI的關(guān)鍵機(jī)制之一。中藥通過(guò)下調(diào)IL-6、TNF-等促性因子的表達(dá)，減弱炎癥對(duì)肺內(nèi)組織的損傷[3]。研究表明，常見中藥復(fù)方、單味中藥及中藥中有效成分均可以通過(guò)降低TNF-的濃度減輕ALI癥狀。除此之外，中藥還可抑制IL-l、IL-6、IL-8、巨噬細(xì)胞抑制因子(MIF)、趨化因子 Fractalkine(FKN)等促炎因子表達(dá)，減輕肺損傷[4]。體內(nèi)抗炎因子主要包括：IL-10、IL-4、C-反應(yīng)蛋白(CRP)以及TNF-受體等。有研究證實(shí)，清胰湯、麻杏甘石湯等，中藥有效成分，如甘草酸單銨、雷公藤氯內(nèi)酯醇均可通過(guò)抑制促炎因子表達(dá)和促進(jìn)抗炎因子的表達(dá)，使機(jī)體炎癥反應(yīng)恢復(fù)到平衡狀態(tài)[5]。朱長(zhǎng)樂(lè)等研究也證實(shí)了中藥復(fù)方清金化痰湯可通過(guò)抑制炎癥因子分泌和炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)，減弱LPS誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，降低ALI模型大鼠的肺泡毛細(xì)血管通透性，進(jìn)而緩解大鼠的ALI癥狀[6]。

1.2 抗氧化應(yīng)激

維持機(jī)體氧化與抗氧化之間的平衡是防治ALI癥狀的很好途徑[7]。正常情況下，體內(nèi)存在的氧自由基（OFR）酶系統(tǒng)可清除機(jī)體在代謝反應(yīng)、酶促反應(yīng)中不斷產(chǎn)生的OFR維持平衡。ALI發(fā)生時(shí)，肺內(nèi)的中性粒細(xì)胞集聚在一起，會(huì)產(chǎn)生并釋放大量活性氧(reactive oxygen species，ROS)，氧化細(xì)胞膜脂質(zhì)。釋放的ROS一方面可直接損傷細(xì)胞膜中的不飽和脂肪酸，降低膜的流動(dòng)性，增加膜的通透性；另一方面將更多的氧自由基釋放到肺組織中損傷肺泡上皮細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞，使肺水腫加重[8]。另有研究表明，大量的ROS可誘發(fā)ALI，導(dǎo)致細(xì)胞損傷，激活促細(xì)胞凋亡的信號(hào)通路，繼而導(dǎo)致肺泡的上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞凋亡[9]。通過(guò)抑制抗氧化酶的消耗，可加強(qiáng)機(jī)體清除氧自由基的能力，發(fā)揮抗氧化作用，減少過(guò)氧化對(duì)機(jī)體的損傷[10]。另?yè)?jù)報(bào)道，氣管滴注LPS3 h后小鼠ALI模型，通過(guò)腹腔注射高良姜可使抗氧化酶HO-1的含量明顯增加，從而減輕小鼠體內(nèi)的氧化應(yīng)激；同樣是氣管滴注 LPS誘導(dǎo)小鼠ALI模型，通過(guò)尾靜脈注射鳶尾黃素，結(jié)果證實(shí)鳶尾黃素可通過(guò)增加SOD含量減輕氧化應(yīng)激，進(jìn)而改善氣管滴注LPS引起的ALI[11]。

1.3 保護(hù)內(nèi)皮功能

由肺泡-毛細(xì)血管屏障被破壞而導(dǎo)致的肺水腫是ALI發(fā)生的又一主要原因。肺泡上皮細(xì)胞損傷會(huì)增加肺泡-毛細(xì)血管屏障通透性，進(jìn)而使肺清除率降低；血管內(nèi)皮細(xì)胞破損會(huì)增加進(jìn)人間隙的液體和大分子，引發(fā)肺水腫，增加ALI發(fā)生的概率。內(nèi)皮祖細(xì)胞具有分化為內(nèi)皮細(xì)胞的潛能，研究表明內(nèi)皮祖細(xì)胞可通過(guò)分化內(nèi)皮細(xì)胞、抑制炎癥發(fā)應(yīng)、減少細(xì)胞凋亡等方面發(fā)揮治療ALI的作用[12]。故通過(guò)保護(hù)內(nèi)皮功能途徑，抑制肺泡的細(xì)胞凋亡，保證肺泡-毛細(xì)血管屏障功能的完整性，是臨床上防治ALI的發(fā)生和進(jìn)展有效途徑之一。基礎(chǔ)研究證實(shí)，中藥火把花根具有良好的保護(hù)肺泡-毛細(xì)血管屏障的作用，可通過(guò)促進(jìn)ALI大鼠支氣管上皮細(xì)胞間緊密連接蛋白的表達(dá)，緩解氣道上皮屏障受損，維持屏障功能，進(jìn)而減輕肺損傷[13]。

1.4 調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶

基質(zhì)金屬蛋白酶（Matrix metalloproteinases,MMPs）是肺損傷發(fā)病過(guò)程中重要的影響因子[14]。研究證明，MMPs及其抑制劑（Tissue inhibitor of metalloproteinases,TIMPs）表達(dá)失衡，可明顯增加MMP-2的降解作用，促進(jìn)IV型膠原和層黏連蛋白的降解，進(jìn)而導(dǎo)致肺出血，誘發(fā)ALI，因此通過(guò)MMPs及其抑制劑途徑入手研究防治ALI的藥物具有重要價(jià)值。另有研究也表明，MMPs抑制劑在肺損傷的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭衅鸬奖Ｗo(hù)作用。中藥蘆丁主要通過(guò)抑制Akt磷酸化，下調(diào)MIP-2表達(dá)和MMP9活化，減輕脂多糖誘導(dǎo)的小鼠ALI的癥狀[15]。中藥復(fù)方痰熱清注射液也可通過(guò)降低MMP-9蛋白水平而使肺泡上皮細(xì)胞降解和破壞減弱，減弱肺水腫癥狀[16]。

1.5 其他

通過(guò)調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)。在眾多誘發(fā)ALI的因素中，無(wú)論誘發(fā)因素是細(xì)菌性的，還是非細(xì)菌性的，最后幾乎都會(huì)導(dǎo)致全身性免疫紊亂，引發(fā)病理?yè)p傷[17]。幾乎全部的ALI都表現(xiàn)為PMN依賴性。PMN的聚集和激活是炎癥過(guò)度反應(yīng)的主要誘因，進(jìn)而引起肺部受損，基礎(chǔ)研究證實(shí)，減少肺內(nèi) PMN的聚集，可以減輕肺損傷。很多研究發(fā)現(xiàn)，中藥能夠抑制PMN的作用：如黃芪注射液可以抑制PMN的粘附功能；大黃提取物可減少PMN在肺組織的浸潤(rùn)；也有部分中藥可降低肺泡中 PMN含量及縮短其凋亡的時(shí)間[18-19]。

調(diào)節(jié)血液系統(tǒng)。當(dāng)ALI發(fā)生時(shí)，組織中蛋白C活性下降、血漿酶原激活酶抑制因子（PAI-I）含量增高。故可通過(guò)調(diào)節(jié)血液系統(tǒng)治療肺內(nèi)纖維蛋白的沉積，進(jìn)而治療ALI。有研究者證明中成藥血必凈注射液可調(diào)節(jié)血液系統(tǒng)的平衡，防止血栓形成，改善微循環(huán)[20]。

細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。ALI時(shí)的各種能夠損傷肺的因素均需要通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路才能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)引起炎癥反應(yīng)。在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中，受體、受體調(diào)節(jié)蛋白和胞內(nèi)受體下游信號(hào)蛋白路均會(huì)發(fā)生改變，如NF-KB、MAPK、Akt通路等[2]。因此通過(guò)調(diào)節(jié)某些信號(hào)通路也是一種中藥防治ALI的作用機(jī)制。

2 中藥防治AL I臨床應(yīng)用

2.1 復(fù)方中藥

盧洪軍等選取70例患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)，證實(shí)清胰陷胸湯可以有效緩解重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）患者肺損傷和全身炎癥反應(yīng)，恢復(fù)機(jī)體免疫平衡狀態(tài)[11]。王芳等對(duì)82例急性肺損傷患者進(jìn)行分組給藥研究，結(jié)果證明，宣白承氣湯合大陷胸丸加減可以減少膿毒癥致ALI患者血管外肺水，改善肺損傷，具有顯著的臨床效果[21]。李國(guó)新等在臨床上觀察了96例膿毒癥合并急性肺損傷患者，結(jié)果表明，痰熱清注射液可以用于輔助治療膿毒癥合并ALI可顯著提高臨床治療效果，改善呼吸功能，其作用機(jī)制可能與減輕機(jī)體的炎癥反應(yīng)有關(guān)[22]。祝濤選取了89例多發(fā)傷繼發(fā)ALI患者，對(duì)他們的臨床病歷進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)清源生化湯可改善多發(fā)傷繼發(fā)ALI患者呼吸力學(xué)和肺功能，推斷其作用機(jī)制可能與降低炎癥反應(yīng)和減輕氧化應(yīng)激有關(guān)[23]。

2.2 單味中藥及有效成分

詹蓉研究證實(shí)葛根湯可以通過(guò)降低TLR4表達(dá)量，減輕脂多糖誘導(dǎo)的急性肺損傷[24]。蔣歡歡等觀察了收治的128例ALI患者為臨床用藥癥狀，證實(shí)鼻飼大黃可輔助治療，其可有效抑制ALI患者炎癥反應(yīng)，促進(jìn)呼吸功能及血?dú)庵笜?biāo)恢復(fù)，防止病情惡化[14]。劉武斌等觀察了川芎嗪注射液對(duì)ALI的臨床療效，證實(shí)中成藥川芎嗪注射液可顯著改善ALI患者臨床癥狀,提高治療率，促進(jìn)患者盡快康復(fù)[25]。林瑞云等觀察了112例ALI/ARDS患者，發(fā)現(xiàn)山莨菪堿可輔助改善ALI/ARDS患者癥狀及預(yù)后，其作用機(jī)制可能是通過(guò)逆轉(zhuǎn)ALI/ARDS的過(guò)度炎癥反應(yīng)和纖溶系統(tǒng)的異常，來(lái)改善機(jī)體的微循環(huán)[26]。

3 小結(jié)

近年來(lái)，隨著科學(xué)技術(shù)手段的不斷進(jìn)步以及多學(xué)科的交叉研究，中藥在ALI治療領(lǐng)域的應(yīng)用越來(lái)越廣泛，并且探究其作用機(jī)制的基礎(chǔ)研究也逐漸深入，本文歸納總結(jié)中藥可通過(guò)抗炎、抗氧化應(yīng)激、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞、調(diào)節(jié)MMPs、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)等多途徑治療或預(yù)防急性肺損傷，復(fù)方中藥和單味中藥在臨床都得到了很好的應(yīng)用，但中藥的有效物質(zhì)基礎(chǔ)研究還不充分，有待繼續(xù)深入以發(fā)揮更好的臨床價(jià)值。