血清AFP、CEA、CA199、CA125、HE4聯(lián)合檢測在卵巢癌診斷中的應(yīng)用價值

韓梅 馬明杰 連俊 喇琴 韓俊蘭

卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，具有發(fā)病率和病死率高的特點，流行病學(xué)調(diào)查顯示，卵巢癌在女性惡性腫瘤相關(guān)死亡原因中居第5位，病死率居婦科惡性腫瘤之首位[1]。由于卵巢癌發(fā)病較為隱匿，缺乏早期典型性癥狀，明確診斷時多數(shù)已進展至晚期，導(dǎo)致其成為最常見的致死性婦科惡性腫瘤。但若得到早期診斷和及時有效的治療，患者的5年生存率可提升至70%～90%[2-4]。多項研究表明，卵巢癌患者在亞臨床階段時即會出現(xiàn)一些相關(guān)基因的變異，進而產(chǎn)生相應(yīng)的代謝產(chǎn)物，上述代謝物即為腫瘤標(biāo)志物(tumor markers，TM)，而TM在血液或其他體液中的檢測已被廣泛用于乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌以及其他系統(tǒng)的各類疾病中，作為協(xié)助診斷的方式，TM檢測具有操作簡單、創(chuàng)傷性小、可重復(fù)性等優(yōu)勢[5,6]。基于此，本研究探討血清AFP、CEA、CA199、CA125、HE4等指標(biāo)的水平，并探討AFP、CEA、CA199、CA125、HE4聯(lián)合檢測在卵巢癌診斷中的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2018年4月至2020年4月收治的188例卵巢癌患者，年齡39～68歲，平均年齡(50.2±8.8)歲；根據(jù)國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟臨床分期[8]分為Ⅰ期27例，Ⅱ期45例，Ⅲ期80例，Ⅳ期36例。選取同期我院收治的卵巢良性腫瘤患者163例(卵巢良性腫瘤組)，均經(jīng)影像學(xué)或病理學(xué)證實，年齡38～72歲，平均年齡(52.2±6.9)歲。選取同期體檢的健康女性151例納入對照組，無嚴重心、肺、腦、肝、腎等重要臟器疾病，無免疫性疾病，無腫瘤家族遺傳史及腫瘤疾病史，年齡40～73歲，平均年齡(53.8±7.1)歲。3組一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《婦產(chǎn)科學(xué)》(第七版)中卵巢腫瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；②經(jīng)病理學(xué)確診為卵巢癌；③初次發(fā)病，未接受過放、化療以及其他治療。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤、全身感染性疾病者；②嚴重心、肺、腦、肝、腎功能不全者；③存在影響TM測定的合并癥；④病歷資料不全，中途退出研究者，以及不能遵醫(yī)囑治療、復(fù)查及隨訪者、未簽署知情同意書者。

1.3 方法 3組研究對象均采集空腹外周靜脈血5 ml，室溫靜置2 h后，再以3 000 r/min的轉(zhuǎn)速離心15 min，抽取上清液，置于-20℃保存待測。采用新產(chǎn)業(yè)Maglumi 4000 Plus全自動化學(xué)發(fā)光定儀及其配套試劑，應(yīng)用化學(xué)發(fā)光雙抗體夾心法測定AFP、CEA、CA199、CA125、HE4的水平。操作方法均按照試劑盒說明書進行操作。

1.4 觀察指標(biāo) (1)3組卵巢癌組中不同病理分期的上述5項TM水平及研究對象的AFP、CEA、CA199、CA125、HE4的水平；(2)5種TMD單項及聯(lián)合檢測對卵巢癌的診斷效果(敏感度、特異性、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值)；(3)卵巢癌組患者5項血清TM之間雙變量相關(guān)性分析。

2 結(jié)果

2.1 3組研究對象5項TM水平比較 3組研究對象5項TM(AFP、CEA、CA199、CA125和HE4)水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 3組研究對象5項TM水平比較

2.2 不同分期卵巢癌患者5項血清TM水平比較 Ⅲ～Ⅳ期卵巢癌患者5項TM水平均明顯高于Ⅰ～Ⅱ期卵巢癌患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 不同分期卵巢癌患者5項血清TM水平比較

2.3 AFP、CEA、CA125、CA199及HE4對卵巢癌的診斷效果 單一指標(biāo)檢測，HE4的靈敏度，陽性預(yù)測值，陰性預(yù)測值最高，CEA的特異度最高，各指標(biāo)聯(lián)用，顯著提高了靈敏度以及陰性預(yù)測值，分別為95.2%和96.3%。見表3。

表3 AFP、CEA、CA125、CA199及HE4對卵巢癌的診斷效果 %

2.4 卵巢癌組患者5項血清TM之間雙變量相關(guān)性分析 HE4和CA125存在明顯的正相關(guān)(r=0.348，P<0.05)。見表4。

表4 卵巢癌組患者5項血清TM之間雙變量相關(guān)性分析 r值/P值

3 討論

近年來，我國卵巢癌的發(fā)病率逐年升高，每年新發(fā)病例約5.2萬例，發(fā)病年齡呈年輕化趨勢[9]。在卵巢癌的早期階段，常無明顯癥狀，隨著病情的進展，可能存在骨盆或下腹部疼痛、腹脹、背痛、陰道出血等。但患者出現(xiàn)上述癥狀并不意味著一定患有卵巢癌，因此臨床上多數(shù)患者確診時已經(jīng)進展至晚期，5年生存率較低，且易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，嚴重影響患者的預(yù)后[10]。導(dǎo)致卵巢癌病死率較高的主要原因為早期診斷率低。TM是能夠反映腫瘤存在和生長的化學(xué)物質(zhì)，可存在于患者的血液、體液、組織液、分泌物、腫瘤組織等之中，在機體正常情況下，血液或體液中的TM水平較低。多項研究顯示，TM水平與腫瘤組織分化特點、臨床分期有一定的相關(guān)性，但不同類型的TM 相對于不同的腫瘤具有一定的特異性[11-13]。為減少漏診、誤診的發(fā)生以及為診斷和治療提供更豐富、有效的臨床信息，聯(lián)合監(jiān)測多項TM的研究已成為研究熱點和重點。

研究表明，AFP在卵巢癌、肝癌等惡性腫瘤患者中異常表達，其表達越高，提示患者惡性腫瘤的臨床分期越晚，細胞分化越差，具有較高的特異性，對于卵巢癌患者而言，可作為卵巢癌早期診斷的輔助指標(biāo)[14,15]。

CEA是一種結(jié)構(gòu)相對復(fù)雜的可溶性糖蛋白，主要由胚胎的內(nèi)胚層細胞分化而來，作為廣譜的腫瘤標(biāo)志物，在腫瘤狀態(tài)下其水平大幅升高，能反映出多種腫瘤存在。有報道顯示卵巢癌中CEA的敏感度較低而特異性較高，適合聯(lián)合檢測[16,17]。

CA125作為臨床應(yīng)用最早的卵巢癌診斷的TM，主要存在于宮頸上皮和子宮內(nèi)膜等組織，多項研究顯示，其表達水平與卵巢癌的發(fā)病及進程具有密切的相關(guān)性，因此卵巢癌的診斷中具有重要的臨床價值，是卵巢上皮性癌尤其是漿液性癌的首選TM[11,14,18]。此外，還有報道表明，約有半數(shù)Ⅰ期卵巢癌患者的CA125水平仍處于正常范圍，提示CA125對早期卵巢癌的診斷效能尚不夠理想[12]。

CA199主要作為消化系統(tǒng)惡性腫瘤的TM，近年來在婦產(chǎn)科領(lǐng)域也得到越來越廣泛的研究。有報道顯示，CA199在卵巢惡性腫瘤中也有不同程度升高，尤其在卵巢癌的中晚期，其水平可顯著上升[13]。另有研究顯示，CA199尤其對于CA125表達水平較低的卵巢黏液性惡性腫瘤具有較高的表達水平，因此能夠有效彌補CA125的不足[19-21]。CA199已作為卵巢惡性腫瘤的輔助診斷和預(yù)后監(jiān)測。

HE4作為近年來被廣泛關(guān)注的一種新型TM。正常情況下在機體表達水平非常低，但在卵巢癌組織和患者血清中均高度表達，且比CA125更具有特異性，尤其對于Ⅰ期卵巢癌患者，在疾病初期無癥狀表現(xiàn)的階段具有較高的靈敏度和特異性，對于區(qū)分卵巢良性與惡性病變效果更優(yōu)，因此在卵巢癌的早期篩查中具有重要的臨床價值。

本研究結(jié)果顯示，上述5種TM在卵巢癌組中的表達水平顯著高于卵巢良性腫瘤組和對照組，卵巢癌組Ⅲ～Ⅳ期患者的5種TM水平表達顯著高于Ⅰ～Ⅱ期(P<0.05)，提示上述5項TM對于指導(dǎo)診斷卵巢癌、分期及評估病情嚴重程度具有重要意義。此外，單一指標(biāo)檢測顯示，HE4與CA125的敏感度較其他指標(biāo)更高，而AFP、CEA、HE4、的特異性較高。5種TM聯(lián)合檢測的靈敏度，陰性預(yù)測值均高于各單一指標(biāo)檢測結(jié)果，提示聯(lián)合檢測較單一指標(biāo)檢測更有助于卵巢癌的早期診斷。另外，對卵巢癌組患者5項血清TM之間雙變量進行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示CA125與HE4呈明顯的正相關(guān)(P<0.05)。

綜上所述，血清AFP、CEA、CA199、CA125、HE4檢測在卵巢癌的早期診斷、病情評估具有重要的臨床意義，尤其是HE4和CA125的臨床價值更高，且兩者具有明顯的相關(guān)性。此外，5種指標(biāo)聯(lián)合檢測能夠提升對卵巢癌的診斷效能。