未亡時間偏倚的常用處理方法及進展*

程 義 李冬冬 陳 峰 郭 威 吳 騁△

1.海軍軍醫大學衛生勤務學系軍隊衛生統計學教研室(200433) 2.解放軍94969部隊保障部衛生隊

未亡時間偏倚(immortal time bias)又稱為保證時間偏倚(guarantee time bias)，是一種特殊的選擇性偏倚[1]，廣泛地存在于觀察性研究和藥物臨床試驗中。Gail[2]分析心臟移植的研究時，首次提出了未亡時間偏倚，認為移植組生存時間的延長，部分歸因于未亡時間偏倚的存在。

在進行生存分析時，如果暴露/處理發生在隨訪期間，在研究開始時，所有的受試者都歸為非暴露/對照組。隨著隨訪的進行，部分患者或早或晚地接受暴露/處理，進入暴露/處理組。從進入研究隊列(如移植注冊)到接受暴露/處理(如接受心臟移植)的隨訪時間稱為“未亡時間”(immortal time)。在“未亡時間”內，暴露/處理組患者的生存時間要足夠長，直到接受暴露/處理；而非暴露/對照組則沒有這種生存時間的要求。

在生存分析中，由于不恰當的分組方法、未能正確處理“未亡時間”，或者沒有采用正確的統計學方法，都可能產生偏倚，使得分析結果夸大了暴露/處理效果。

Michele Iudici[3]等分析了風濕病領域，近5年發表在頂尖雜志上(如新英格蘭醫學雜志、柳葉刀、美國醫學會雜志等)的78項觀察性研究，其中的8項研究(10%)存在未亡時間偏倚，這種偏倚的存在，產生了有利于暴露/處理組的結果。在一項評估二甲雙胍能否提高胰腺癌患者生存率的研究中[4]，由于未亡時間偏倚的存在，使得二甲雙胍對胰腺癌的保護作用降低了18%。在藥物流行病學研究中[5]，未亡時間偏倚也廣泛存在，甚至難以識別，因此識別并控制這種偏倚，在實踐中至關重要。

本文綜述了處理未亡時間偏倚常用的統計學方法，包括界標分析(landmark method)、時依性Cox模型(time-varying Cox model)以及逆概率加權(inverse probability weighting，IPW)，介紹了每種方法的適用條件和優缺點，以及其最新進展和案例應用，并進行了實例分析，以期為相關領域的研究者提供參考。

常用的統計方法及比較

1.界標分析

(1)界標分析簡介

界標分析是目前處理生存分析中未亡時間偏倚的主要方法之一。該方法旨在無偏地估計暴露/處理組患者和非暴露/對照組患者在界標時間的生存概率。Anderson[6]等在腫瘤學中進行應答組與非應答組的生存分析時，提出了界標分析。Charity J[7]等簡要介紹了界標分析。

在界標分析中，首先選取一個固定的時間作為界標時間，以此為研究起始時間，僅保留界標時間點仍然存活且可隨訪的患者。根據患者在界標時間前是否接受暴露/處理進行分組。然后使用生存分析的基本方法比較兩組的生存情況，如Kaplan-Meier法、log-rank檢驗、Cox比例風險模型等。在解釋結果時需要注意，界標分析得到的結果僅適用于在界標時間時仍存在風險的患者[1，7]。常用統計軟件均可實現界標分析，如R軟件、SAS、SPSS、stata等。

(2)界標分析的優勢和局限性

界標分析具有操作簡便、描述直觀以及清晰的圖形化呈現方式[8]等優點，用于控制暴露/處理的時依性屬性導致的偏倚，如未亡時間偏倚、領先時間偏倚[9-10]等。基于界標分析，一些更復雜的模型可用于患者生存概率的動態預測，如界標分析超級模型(landmark supermodels)[11-12]、界標治愈率模型(landmark cure rate model)[13]。

但是界標分析存在一定的局限性。首先，界標時間選取具有主觀性。選取不同的界標時間，得到的分析結果也不盡相同，某個界標時間的結論難以在其他界標時間推廣。因此，研究者首先需要確定，界標分析是否能夠為所研究的問題提供有意義的估計，并根據疾病進程，選取有臨床意義的時間作為界標時間，并且有必要選取多個界標時間進行敏感性分析，以評價結果的穩健性。

其次，統計效能和精確性下降。界標分析排除了界標時間之前的結局事件和刪失數據，降低了統計效能和精確性。因此，在選取界標時間時需要權衡：選取過早的界標時間，會忽略界標時間之后發生的暴露/處理，無法進行有效的生存率的比較；選取過晚的界標時間，則會排除更多的患者，從而降低了統計效能。

此外，界標分析是基于觀察性研究的，缺少了隨機化屬性，當結果顯示組間差別有統計學意義時，干預與結局之間只能解釋為“相關關系”，而非“因果關系”。

2.時依性Cox模型

(1)時依性Cox模型簡介

Cox比例風險模型(Cox proportional-hazards model)是生存分析中最常用的回歸分析方法，常用于探究多個協變量對患者生存時間的影響。當暴露/處理具有時依性屬性時，可以納入一個(或多個)時依性的協變量(time-dependent covariates)，采用時依性Cox模型加以控制。

時依性Cox模型本質上是增加了一個(或多個)時依性的協變量，這個變量的取值可以隨時間改變，也就是說允許病人的分組在隨訪過程中改變。這樣，暴露/處理組患者的生存時間就分為兩部分：干預前和干預后。雖然分析中存在時依性的變量，但是分組后的區間里的協變量的值是不變的。通過構建風險函數，得到對風險比(hazard ratio)的估計，來定量地表示時依性協變量對結局的影響。Jiannong Liu[14]等比較了四種處理未亡時間偏倚的方法，認為“時依性Cox模型適用于分析時依性暴露/處理”。

時依性Cox模型可以通過多種統計軟件實現，如R軟件的“survival”包、SAS、stata、SPSS等。章仲恒等[15]介紹了利用R語言執行時依性Cox模型的具體步驟，有興趣的讀者可參考，此處不再贅述。

(2)時依性Cox模型的優勢和局限性

與界標分析不同，時依性Cox模型納入了時依性的協變量，允許患者分組隨時間改變，充分利用了所有患者的隨訪信息，具有更高的統計效能。時依性Cox模型得到風險比的估計，可以定量的表示時依性協變量對結局的影響。此外，當含有多個時依性協變量，并且協變量的取值隨時間的變化不止一次時，時依性Cox模型同樣適用。

時依性Cox模型的局限性包括：首先，時依性的Cox模型通過風險比解釋時依性協變量對結局事件的影響，缺少生存曲線圖形化的直觀呈現。其次，由于時依性協變量的存在，風險比例模型在t=0時的軌跡是未知的，不能簡單地根據風險計算生存概率，這就意味著時依性Cox模型喪失了預測的功能。當基于具有時依性的協變量進行預測時，界標分析可能更加適用[16]。此外，由于時依性協變量通常伴隨著混雜因素，因此時依性Cox模型很難探究其中的因果關系。關于其中的數理機制，Fisher和Lin[17]進行了簡要的闡述。

3.逆概率加權

(1)逆概率加權簡介

逆概率加權是一種基于傾向性評分(propensity score)[18]的統計方法，是處理觀察性數據的強有力工具。傾向性評分是指患者進入暴露/處理組的概率，常用于控制已觀測的混雜因素，郭申陽等對傾向性評分進行了詳細的介紹[19]。

利用逆概率加權進行統計分析，首要的一步就是構建傾向性評分估計模型。在清晰地了解某種疾病的發展進程或治療過程后，以患者臨床、人口學、預后和治療特征等作為預測變量，構建多因素的傾向性評分估計模型，如logistic回歸，使得每個患者在隨訪的每個階段，都會產生一個進入試驗組的概率估計值。然后利用第一步產生的概率估計值的倒數作為權重進行加權，構建逆概率加權模型。這些權重，部分地消除了由于未隨機化分組產生的偏倚。

在構建傾向性模型時，需要滿足一個重要的假設：無遺漏的未觀測混雜因素[20]，即所有的混雜因素都考慮在內。因此，在研究中，需要盡可能全面地考慮所有會影響到干預與結局關系的混雜因素。

(2)逆概率加權的優勢和局限性

由于時依性暴露/處理的存在，研究分組缺少了隨機化的過程，使得非暴露/對照組和暴露/處理組間存在混雜因素。通過逆概率加權，使得各組的基線數據更加均衡，具有可比性。逆概率加權也使用了所有的患者數據，具有較高的統計效能。逆向概率加權還可以處理刪失數據[21]，例如在Cox模型的框架下通過逆概率加權方法來估計存在刪失的協變量的效應[22]。此外，Agogo[23]提出了基于逆概率加權的共享參數聯合模型(IPTW-weighted joint model)，來估計縱向測量數據對二分類結局的效應，有效地控制了混雜因素。

但是，逆概率加權只是部分控制了各組間的混雜因素，一定程度彌補了缺少隨機化的不足，不可能完全替代隨機化步驟，可以作為界標分析、時依性Cox模型的補充方法。并且，逆概率加權在軟件實現上更具有挑戰性，Van der Wal[24]等介紹了如何使用R軟件包“ipw”實現逆概率加權。

模擬研究與實例分析

我們將Cox模型、界標分析和時依性Cox模型，在R軟件包“JM”中的原發性膽汁性肝硬化(PBC)數據集[25]中進行應用，來比較上述方法處理未亡時間偏倚的效果。PBC數據集納入了312名原發性膽汁性肝硬化的患者，包括患者的一般情況(年齡、性別)、用藥情況、癥狀體征(肝腫大、腹水、蜘蛛痣)等。比較出現腹水的PBC患者與非腹水PBC患者的生存情況。將年齡、性別、用藥情況和是否有腹水，分別納入Cox模型、界標分析和時依性Cox模型進行分析。由于腹水是肝硬化失代償期產生的體征，而PBC失代償期從發病到確診平均為27個月[26]，因此在界標分析中，選取tLM=2作為界標時間，分析結果如表1。

表1 出現腹水對原發性膽汁性肝炎化患者死亡風險影響分析結果

由表1知，由于腹水是PBC患者晚期出現的癥狀，從確診到出現腹水需要經過一段“未亡時間”，由于Cox模型受到未亡時間偏倚的影響，低估了腹水組PBC患者死亡風險(HR=2.98)。界標分析和時依性Cox模型，在一定程度上校正了未亡時間偏倚，得到了較為準確的結果。其中部分腹水患者，早期無腹水，產生腹水后，經過治療體征消失，時依性Cox模型準確分析了每一段產生腹水的時間，因此得到了較大的風險比。此外，Cox模型和界標分析以可視化的形式展示，生存曲線分別見圖1和圖2。統計分析使用了SAS 9.4、R軟件。

圖1 腹水與非腹水PBC患者Cox模型生存曲線

圖2 腹水與非腹水PBC患者界標分析生存曲線

總結及展望

本文介紹了幾種常用的未亡時間偏倚處理方法，包括界標分析、時依性Cox模型以及逆概率加權。界標分析是處理未亡時間偏倚較為有效的方法，它以直觀性、簡便性的特點在醫學研究中被廣泛應用。時依性Cox模型可以通過風險比的估計定量地描述時依性協變量對結局的影響。IPW可以作為界標分析的替代和補充方法。三種方法的特點總結見表2。

表2 處理未亡時間偏倚的常用統計方法比較

近幾年，統計學家提出了更多的處理方法，或多種方法綜合使用，對未亡時間偏倚的處理日趨成熟。M.A.Nicolaie[11]等構建了界標分析的超級模型(supermodels)，將界標分析進行拓展，對競爭風險中含有時依性協變量的問題進行動態預測。對于不能在任意時刻測量的內生性時依性協變量，提出了縱向生存數據的聯合模型(joint models)[25]，并且允許測量誤差的存在[16]。在一項關于冠脈造影和不良結局關系的研究中，Pierluigi Tricoci等[27]同時使用了IPW和界標分析，部分地彌補了界標分析缺少隨機化屬性的缺陷。

然而，當時依性變量滿足以下條件時：隨時間變化、是結局的影響因素、受到前一次干預的影響又會影響后一次的干預，則稱之為時依性混雜。存在時依性混雜的情況下，需要進行因果推斷，則需要通過其他的方法處理，如構建邊緣結構模型(marginal structural model，MSM)[28]。

隨著循證醫學的不斷發展和人們對醫學研究認識的完善，未亡時間偏倚逐漸受到越來越多的關注，在處理時依性自變量、時依性混雜因素方面，將會有更多、更先進的方法提出，以消除其產生的偏倚。本文僅對處理未亡時間偏倚的常用統計方法進行了綜述，并進行了實例分析，尚需進一步的研究，對這些處理方法的適用條件、穩健性、效能進行定量的比較。