外周血hsCRP及影像學(xué)檢查對輕型急性缺血性卒中患者一年內(nèi)復(fù)發(fā)風(fēng)險的預(yù)測價值分析

趙曉慧，杜青，顧寶東

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)連云港附屬醫(yī)院 檢驗科，江蘇 連云港 222000；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)連云港附屬醫(yī)院 腦病科，江蘇 連云港 222000)

卒中已成為我國第一大致死病因，其中約80%為缺血性卒中，而輕型卒中更是占到了所有缺血性卒中的近一半[1-3]。輕型卒中由于起病時癥狀輕微而常被忽視，但這部分患者約25%預(yù)后不良[4]，病程中可出現(xiàn)腦梗死再發(fā)或加重。因此根據(jù)臨床資料對輕型卒中的復(fù)發(fā)風(fēng)險因素進(jìn)行篩查，建立預(yù)后風(fēng)險模型，對高危人群采取強(qiáng)化干預(yù)措施，減少疾病復(fù)發(fā)具有重要意義。本研究回顧了PLoS One上公開發(fā)表的來自中國顱內(nèi)動脈粥樣硬化研究(ICAS)中的非心源性栓塞缺血性輕型卒中患者的臨床數(shù)據(jù)，參考前期研究報道的危險因素[5]，建立輕型卒中患者復(fù)發(fā)風(fēng)險的列線圖預(yù)測模型，為指導(dǎo)治療提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究對象來自ICAS中的非心源性栓塞缺血性輕型卒中患者，實(shí)際納入了具有完整生化數(shù)據(jù)及影像學(xué)的輕型卒中患者502例，男362例，女140例，年齡31～80歲，平均(60.7±11.7)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)頭顱磁共振成像(MRI)彌散加權(quán)相(DWI)證實(shí)的急性腦梗死；(2)發(fā)病時間在7 d以內(nèi)；(3)年齡18～80歲之間。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(the National Institutes of Health Stroke Scale,NIHSS)評分>3分；(2)具有心源性栓塞的危險因素(包括房顫、瓣膜性心臟病、心臟瓣膜置換等)；(3)未進(jìn)行相關(guān)實(shí)驗室生化檢測；(4)未進(jìn)行頭顱MRI檢查；(5)接受血管內(nèi)介入治療或接受動靜脈內(nèi)溶栓治療。

1.2 相關(guān)診斷定義標(biāo)準(zhǔn)

輕型卒中診斷定義為入院時NIHSS得分≤3分[3]。復(fù)發(fā)性腦梗死定義為新發(fā)的持續(xù)超過24 h的局灶性神經(jīng)功能缺損，且經(jīng)頭顱CT或MRI證實(shí)。復(fù)發(fā)性短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)被定義為由于腦或視網(wǎng)膜缺血而持續(xù)<24 h的新局灶性神經(jīng)功能缺損。分水嶺梗死定義為相鄰兩條動脈供血區(qū)邊緣帶局限性缺血造成的梗死。

1.3 方法

入院后收集患者一般基線資料，包括年齡、性別、既往病史、體格檢查、實(shí)驗室超敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hsCRP)及影像學(xué)檢查。所有患者均接受了詳細(xì)的影像學(xué)評估，包括頭顱磁共振(MR)平掃、MRA或?qū)Ρ仍鰪?qiáng)MRA，使用3D TOF MRA或CEMRA檢查顱內(nèi)血管，測量使用Wiha DigiMax數(shù)字卡尺(德國)進(jìn)行，0～100 mm的分辨率為0.01～0.03 mm。根據(jù)血管狹窄的嚴(yán)重程度將責(zé)任動脈分為4組：<50%狹窄或無狹窄、50%至69%狹窄、70%至99%狹窄以及閉塞組，責(zé)任動脈嚴(yán)重狹窄定義為血管狹窄≥70%或閉塞。顱內(nèi)動脈狹窄定義為頸內(nèi)動脈顱內(nèi)段、大腦中動脈M1/M2段、椎動脈顱內(nèi)段及基底動脈狹窄≥50%或閉塞。多發(fā)性急性腦梗死定義為頭顱DWI≥2處高信號的獨(dú)立病灶。

1.4 病情評估及隨訪

(1)評估患者的臨床、生化和影像學(xué)信息，例如年齡、性別、既往史、抗栓治療情況、hsCRP、梗死病變的形態(tài)分布以及腦動脈的狹窄程度。(2)分析相關(guān)因素對1年內(nèi)研究終點(diǎn)事件的影響，終點(diǎn)事件為復(fù)發(fā)性缺血性卒中(包括復(fù)發(fā)腦梗死及TIA)。(3)對所有納入患者進(jìn)行為期1年的隨訪。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行描述性統(tǒng)計。連續(xù)性資料若符合正態(tài)分布用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，非正態(tài)分布則以中位數(shù)(四分位間距)表示，分類變量以數(shù)值(百分比)表示。用獨(dú)立樣本t檢驗、Mann-WhitneyU或χ2檢驗對患者的基線情況進(jìn)行單因素分析。對單因素分析差異性P<0.1的變量進(jìn)行多因素分析。通過多因素Cox回歸分析入選變量與終點(diǎn)事件的相關(guān)性，計算出各變量的風(fēng)險比(HR)和95%可信區(qū)間(95%CI)，將多因素回歸中P<0.05的變量及預(yù)先設(shè)置變量納入最終預(yù)測模型。采用R3.6.3軟件，應(yīng)用rms程序包建立列線圖并進(jìn)行內(nèi)部驗證，應(yīng)用SurvivalROC程序包作受試者工作特征(ROC)曲線。通過區(qū)分度和校準(zhǔn)度來評估模型整體預(yù)測能力，ROC曲線的AUC大小來評估列線圖模型的預(yù)測準(zhǔn)確性，使用校準(zhǔn)圖對模型進(jìn)行校準(zhǔn)分析，擬合終點(diǎn)事件預(yù)測發(fā)生概率與實(shí)際發(fā)生率，良好的模型預(yù)測曲線應(yīng)與45°對角線具有較好的一致性。

2 結(jié) 果

共33例(6.5%)患者在1年內(nèi)出現(xiàn)了復(fù)發(fā)性缺血性腦梗死或TIA，有13例患者在3 d內(nèi)發(fā)生了終點(diǎn)事件，21例患者在1周內(nèi)發(fā)生終點(diǎn)事件，29例患者在1個月內(nèi)發(fā)生終點(diǎn)事件。

2.1 輕型卒中復(fù)發(fā)缺血性卒中單因素分析

在單因素分析中(表1)，與未復(fù)發(fā)組的患者相比，復(fù)發(fā)組患者入院時的hsCRP水平≥3 mg·L-1的比例更高[21(63.6%)vs188(40.1%)，P=0.008]，NIHSS評分中位數(shù)較低[0(0～2.0)vs2.0(1.0～3.0)，P=0.001]，有冠心病病史比例較高[6(18.2%)vs38(8.1%)，P=0.097]，1年時服用抗栓藥物治療的比例較低[17(51.5%)vs323(68.9%)，P=0.039]。此外復(fù)發(fā)組患者頭顱MRI發(fā)生多發(fā)性梗死[22(66.7%)vs178(38.0%),P=0.001]、分水嶺梗死[16(48.5%)vs129(27.5%)，P=0.01]、責(zé)任動脈嚴(yán)重狹窄[26(78.8%)vs218(46.5%),P<0.001]、顱內(nèi)動脈多發(fā)狹窄[11(33.3%)vs63(13.4%),P<0.05]的比例更高。

表1 輕型卒中1年內(nèi)缺血性卒中復(fù)發(fā)的單因素分析[M(IQR)]

2.2 輕型卒中復(fù)發(fā)缺血性卒中的多因素分析

在對冠心病病史、多發(fā)性腦梗死、分水嶺梗死、責(zé)任動脈嚴(yán)重狹窄及傳統(tǒng)危險因素年齡進(jìn)行調(diào)整后，多因素Cox回歸分析(表2)顯示入院時hsCRP(HR2.686，95%CI：1.302～5.542)、顱內(nèi)動脈多發(fā)狹窄(HR2.813,95%CI：1.112～7.119)、NIHSS評分(HR0.513，95%CI：0.360～0.732)、發(fā)病1年時抗栓治療(HR0.403，95%CI：0.199～0.817)為輕型卒中1年內(nèi)復(fù)發(fā)性缺血性腦梗死或TIA的獨(dú)立危險因素。

表2 輕型卒中1年內(nèi)缺血性卒中復(fù)發(fā)的多因素分析

2.3 輕型卒中復(fù)發(fā)缺血性卒中的列線圖預(yù)測模型

基于入院時hsCRP水平、是否存在顱內(nèi)動脈多發(fā)狹窄、NIHSS評分、發(fā)病1年時是否抗栓治療及傳統(tǒng)危險因素年齡，建立輕型卒中復(fù)發(fā)性缺血性卒中的列線圖預(yù)測模型(圖1)，預(yù)測模型C指數(shù)為0.791(95%CI：0.723～0.858)，使用ROC曲線對模型區(qū)分度進(jìn)行分析(圖2)，30 d、1年時的AUC分別為0.806、0.799具有較好的區(qū)分度，同時對模型進(jìn)行內(nèi)部驗證，校準(zhǔn)圖顯示與理想?yún)⒖继摼€擬合較好(圖3)。

在某一危險因素取值位置向上畫一條直線，在Points軸上得到對應(yīng)的特定分值(分值范圍為0～100)，將各因素對應(yīng)的評分?jǐn)?shù)值相加得到一個總評分，然后將總評分投影到最下面的概率尺上(范圍從0～100%)，最終得到患者的復(fù)發(fā)概率。列線圖的總得分越高，復(fù)發(fā)的可能性越高，總得分越低，復(fù)發(fā)的可能性越低圖1 預(yù)測輕型卒中復(fù)發(fā)缺血性卒中的列線圖

圖2 列線圖模型預(yù)測輕型卒中30 d及1年內(nèi)復(fù)發(fā)缺血性卒中的ROC曲線

對模型進(jìn)行內(nèi)部驗證，校準(zhǔn)圖顯示實(shí)測曲線與理想?yún)⒖继摼€基本在一條直線上，擬合較好圖3 列線圖模型預(yù)測輕型卒中復(fù)發(fā)缺血性卒中的校準(zhǔn)圖

3 討 論

關(guān)于腦梗死患者復(fù)發(fā)的危險因素分析的報道較多，往往分析僅限于生化指標(biāo)或影像學(xué)特征，未能將生化指標(biāo)及影像學(xué)信息有效結(jié)合，針對輕型卒中的復(fù)發(fā)風(fēng)險模型研究較少。本研究參考既往報道的關(guān)于輕型卒中復(fù)發(fā)及腦梗死不良預(yù)后的危險因素[6-7]，對臨床常見生化及影像學(xué)指標(biāo)進(jìn)行整合，結(jié)果顯示入院時高水平hsCRP、顱內(nèi)動脈多發(fā)狹窄、較低的NIHSS評分、發(fā)病1年時無抗栓治療是輕型卒中1年內(nèi)復(fù)發(fā)缺血性卒中的獨(dú)立危險因素。

本研究中6.5%患者在1年內(nèi)出現(xiàn)了缺血性卒中復(fù)發(fā)，且大部分出現(xiàn)在發(fā)病1周內(nèi)，與既往文獻(xiàn)報道[8-10]相似，提示在發(fā)病早期血栓仍處于不穩(wěn)定狀態(tài)，容易再次出現(xiàn)缺血性事件。在調(diào)整各項因素之后，入院時較低的NIHSS評分仍與卒中復(fù)發(fā)有關(guān)，可能與發(fā)病早期病情未達(dá)到高峰有關(guān)。特別是合并顱內(nèi)動脈粥樣硬化狹窄的患者，這些患者常表現(xiàn)為TIA，但影像學(xué)已有明顯病灶，后期卒中再發(fā)風(fēng)險高。基于CHANCE研究人群的分析顯示，多發(fā)性顱內(nèi)動脈狹窄是輕型卒中和TIA患者90 d內(nèi)卒中復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險因素，復(fù)發(fā)風(fēng)險是無顱內(nèi)動脈狹窄患者的3倍[11]，本研究結(jié)果與之基本一致。顱內(nèi)動脈多發(fā)性狹窄造成供血區(qū)的低灌注，影像學(xué)上常表現(xiàn)為多發(fā)性腦梗死或分水嶺梗死，具有一定的因果關(guān)系，這也解釋了多發(fā)性梗死、分水嶺梗死在多因素分析中未能納入的原因。因此在發(fā)病早期，對于低NIHSS評分特別是合并顱內(nèi)動脈狹窄患者需引起高度重視。

近期歐洲高血壓協(xié)會血管結(jié)構(gòu)與功能研究工作組和動脈結(jié)構(gòu)生理學(xué)研究協(xié)會發(fā)表聲明指出，動脈粥樣硬化主要是一種炎癥性疾病，炎癥可嚴(yán)重破壞動脈生理結(jié)構(gòu)及功能，同時促進(jìn)動脈硬化和動脈粥樣硬化[12]。hsCRP是動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的促進(jìn)因子，可以結(jié)合脂蛋白并激活經(jīng)典的補(bǔ)體激活途徑，直接激活靜息的血管內(nèi)皮細(xì)胞，介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞中白細(xì)胞的移動、吸附和滲出，并形成不穩(wěn)定的斑塊、斑塊潰瘍和血栓形成，從而導(dǎo)致缺血性中風(fēng)[13]。研究表明hsCRP是顱內(nèi)動脈狹窄、不穩(wěn)定斑塊的危險因素[14]，在腦梗死急性期明顯升高，與腦梗死不良預(yù)后有關(guān)[15-16]。本研究也證實(shí)了hsCRP是輕型卒中復(fù)發(fā)缺血性卒中的危險因素，急性期高水平的hsCRP與高復(fù)發(fā)風(fēng)險相關(guān)。

盡早使用藥物干預(yù)能顯著降低70%～80%卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險[17-18]，這主要受益于阿司匹林的使用，且TIA和輕型卒中患者獲益更大[19]，特別是在發(fā)病早期的雙抗治療進(jìn)一步擴(kuò)大了獲益。兩項氯比格雷聯(lián)合阿司匹林在TIA和輕型卒中人群的臨床研究表明，與單用阿司匹林相比，雙抗治療進(jìn)一步減少了25%～32%早期復(fù)發(fā)風(fēng)險[9-10]。近期的THALES研究也證實(shí)了替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林相較單用阿司匹林，降低了TIA及輕型卒中患者17%的30 d內(nèi)卒中或死亡構(gòu)成的復(fù)合結(jié)局風(fēng)險[20]。因此規(guī)范的抗栓治療對預(yù)防卒中再發(fā)至關(guān)重要，但我國缺血性卒中患者抗栓治療的依從性不容樂觀，特別是對于輕型卒中患者更易忽視治療的重要性。我國的一項卒中全國性注冊登記研究表明，缺血性卒中患者出院時只有70.7%接受了抗血小板藥物治療，6個月時使用率下降至64.8%[21]。本研究兩組患者在出院后期抗栓藥物使用依從性有所下降，復(fù)發(fā)組到1年時抗栓藥物使用率僅為51.5%，卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險明顯增高，提示后期的二級預(yù)防至關(guān)重要，臨床上需加強(qiáng)對患者的教育，使其認(rèn)真對待抗栓藥物的使用。

本研究將傳統(tǒng)危險因素中生化指標(biāo)及影像學(xué)指標(biāo)進(jìn)行了整合，利用列線圖展示了各危險因素與復(fù)發(fā)風(fēng)險間的關(guān)系，相較于傳統(tǒng)風(fēng)險評分更能詳細(xì)提供個體的復(fù)發(fā)風(fēng)險概率，便于臨床的使用。本研究仍存在一定的不足和局限性：(1)由于生化指標(biāo)和影像學(xué)特征間存在一定病因關(guān)系，影像學(xué)各特征間存在一定交叉，在多因素分析時一些既往研究認(rèn)為的危險因素未能納入最終的風(fēng)險模型，變量之間的相關(guān)性仍有待進(jìn)一步分析；(2)現(xiàn)有研究顯示雙抗治療能顯著降低輕型卒中的復(fù)發(fā)風(fēng)險，由于本研究數(shù)據(jù)終點(diǎn)事件個案有限，未能進(jìn)行雙抗和單抗的對比分析，可能對模型的抗栓因素的解釋存在一定影響；(3)由于僅進(jìn)行了內(nèi)部驗證，對模型的外推存在一定局限，仍需在外部不同的患者隊列中進(jìn)行外部驗證。

綜上所述，入院時hsCRP≥3 mg·L-1、影像學(xué)上存在顱內(nèi)動脈多發(fā)狹窄、較低的NIHSS評分、發(fā)病1年時無抗栓治療是輕型卒中復(fù)發(fā)缺血性卒中的危險因素，其組成的列線圖預(yù)測模型具有良好的區(qū)分度和校準(zhǔn)度，能較好地預(yù)測評估輕型卒中患者復(fù)發(fā)缺血性卒中的風(fēng)險，具有一定的臨床應(yīng)用價值。