碘125粒子植入聯合CAPP化療對復發轉移胸腺瘤合并重癥肌無力的效果研究

李永召 乞國艷 顧珊珊 董會民 楊紅霞 馬梅 藺曉婷 王雅璇 顏聰亞 賈培

重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)是累及神經肌肉接頭傳遞功能障礙的自身免疫性疾病,屬于罕見病[1]。約80%的MG患者合并胸腺異常，其中胸腺瘤占10%～20%，而10%～45%的胸腺瘤患者合并MG，據統計手術完整切除后的胸腺瘤復發轉移率為10%～30%[2]。胸腺瘤合并MG患者病情重、進展快、易發生肌無力危象，其病死率高于不伴胸腺瘤的MG患者[3]。胸腺瘤雖然是潛在惡性腫瘤，生長速度慢，但是轉移的病理特點為胸膜的多發轉移，手術和X線直線加速器的放療很難得到復發轉移胸腺瘤的徹底治療，且不良反應大，費用高，而且會加重MG的癥狀[4]。2020年NCCN指南對胸腺瘤有明確推薦的治療指南[5]，MG的治療也有國際共識和國內治療指南[6,7]，但是對胸腺瘤合并MG的國內外治療指南和專家共識并沒有出臺，復發轉移胸腺瘤合并MG的治療更是沒有明確治療指南和專家共識。與傳統的體外放射治療技術相比，近距離放射治療具有劑量學優勢，輻射劑量梯度非常明顯[8]。由于引入了近距離放射治療計劃系統(BT-TPS)，使用I125-RSI治療可以實現各種癌癥的最佳劑量分布。有研究顯示，I125-RSI治療成為前列腺癌的最佳治療方式[9]。因此，I125-RSI可能被用作腫瘤的挽救性治療，這是由于它對腫瘤的集中照射和在遠離源處的快速劑量下降，限制了對周圍組織的劑量暴露，對周圍組織副作用小[9]。因此，為彌補上述空白，河北省重癥肌無力診療中心在8年的診療過程中進行了560例復發轉移胸腺瘤合并MG的治療，I125-RSI治療了96例，62例患者術后9個月得到了完整臨床資料，其中32例單純I125-RSI治療，30例患者聯合CAPP化療兩周期，同時均口服抗膽堿酯酶劑控制肌無力癥狀。本課題在上述臨床治療基礎上進行復發轉移性胸腺瘤伴MG的I125-RSI的單中心的回顧性臨床研究，以期為復發轉移性胸腺瘤合并MG提供科學有效的治療方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧2013年10月到2020年10月在石家莊市人民醫院河北省重癥肌無力診療中心住院的多發轉移性胸腺瘤合并重癥肌無力的患者636例，符合入組患者62例，其中男34例，女28例；年齡22～65歲。其中單純應用I125-RSI治療的患者32例，設為A組，術后聯合CAPP化療的患者30例，設為B組。2組年齡、性別比、復發轉移胸腺瘤情況、肌無力分期比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者的一般資料比較 例(%)

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準:患者年齡18～65歲；診斷明確的復發轉移性胸腺瘤合并MG患者； I125-RSI治療或I125-RSI治療后聯合CAPP化療的患者；復發轉移性胸腺瘤合并MG患者肌無力癥狀MGFA分期在Ⅰ～ⅡA期之間的患者。

1.2.2 排除標準：復發轉移性胸腺瘤合并MG在復發轉移后經過傳統放療(X-ray)或者經過其他微創治療的患者；復發轉移性胸腺瘤合并MG在復發轉移后應用其他化療的患者；復發轉移性胸腺瘤合并MG患者肌無力癥狀在≥ⅡB期的患者；I125-RSI治療后9個月內因各種原因應用其他方法治療胸腺瘤和MG的患者；合并其他自身免疫性疾病的患者。

1.3 診斷標準

1.3.1 重癥肌無力診斷標準：典型的重癥肌無力臨床表現；血液指標乙酰膽堿受體抗體陽性；肌電圖顯示低頻重復電刺激衰減，高頻無遞增；只要符合以上兩項就可以診斷重癥肌無力[10]。

1.3.2 復發轉移性胸腺瘤合并MG指：胸腺瘤穿刺活檢術后經過病理且CT影像證實新生≥1個的胸腺瘤,且合并重癥肌無力的患者。

1.3.3 MGFA分期：2000年美國基金協會為統一重癥肌無力的診療規范制定了MG的分標準(簡稱為：MGFA)[11]。

1.3.4 腫瘤的大小的評價(RECIST)[12]。

1.3.5 肌無力療效評價：河北省重癥肌無力診療中心的MGMES評分標準[13]。

1.3.6 乙酰膽堿受體抗體抗體檢測方法：采用國際標準檢測方法—放射免疫法[14]。

1.3.7 CT引導下 I125-RSI治療概念: 以I125-RSI放射性粒子(天津賽德生物制藥有限公司)組織間植入，準備工作:常規CT(美國通用電氣公司)掃描，確定轉移瘤位置、大小，將相關掃描數據輸入計算機TPS系統(北航科霖眾公司)，計算出處方劑量，即I125-RSI放射源粒子在轉移瘤區及其周圍空間的劑量分布，按照術前計劃系統進行布源;術前:行CT掃描，選取腫瘤最佳穿刺部位和進針角度，做好標記:術中:常規消毒，局麻下將粒子植入針(日本HAKKO公司)依次穿刺到轉移瘤內，重復CT掃描,確保位置正確后逐層植入,密切觀察患者的生命體征;術畢:再次行CT掃描，明確患者是否出現氣胸、血胸、粒子移位等并發癥，并進行術后質量驗證與術前計劃對照，檢驗D90、V90等指標是否與術前計劃相符。放射性粒子植入后2月CT復查，觀察粒子情況。所有程序都遵循了國際輻射防護委員會的建議[15]。

1.4 方法

1.4.1 A組：回顧32例復發轉移性胸腺瘤合并MG患者單純應用I125-RSI治療，治療后口服抗膽堿酯酶劑(溴吡斯的明，上海上藥中西制藥有限公司)緩解肌無力癥狀。

1.4.2 B組：30例患者采用I125-RSI治療聯合CAPP化療，環磷酰胺(Baxter Oncology GmbH)500 mg/m2d1，多柔比星脂質體(石藥集團歐意藥業有限公司)30 mg/m2d1，順鉑(齊魯制藥有限公司)70 mg/m2d1，21 d方案，共執行2周期。

1.4.3 2組均觀察治療前復發轉移腫瘤大小，以及治療后9個月I125-RAS治療的原腫瘤大小以及新發腫瘤的個數及大小，采用RESCIT方法評價腫瘤大小情況。

1.5 觀察指標 2組均觀察治療前后的肌無力狀況，采用MGMES評分，MGFA分期，口服溴吡斯的明量的變化，AChRAb的指標變化。

2 結果

2.1 2組治療前后復發轉移胸腺瘤縮小的情況 2組內治療前、后9個月復發轉移瘤胸腺瘤比較均明顯縮小(P<0.01)，2組間差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組治療前后復發轉移胸腺瘤縮小情況比較

2.2 2組治療9個月原復發轉移胸腺瘤轉歸情況 2組治療9個月原復發轉移胸腺瘤縮小(CR+PR)達到100%，CR率：A組：87.%，B組：90%，2組差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組治療9月原復發轉移胸腺瘤轉歸 例(%)

2.3 2組治療9個月其他部位新發轉移灶個數 A組其他部位新發胸腺瘤的患者比例明顯多于B組(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療9月后新發轉移胸腺瘤患者比例比較 個

2.4 2組治療前后9個月AchRAb滴度變化 2組AchRAb指標治療前后組內顯著減少(P<0.01)，但組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

2.5 2組治療前后MGFA分型比較 治療后9個月2組間分型MGⅠ、MGⅡA、MGⅡB、MGⅢA、MGⅣA、MGB、MGⅤ差異無統計學意義(P>0.05)。組內分型比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表6。

表5 2組治療前、后AchRAb滴度變化

表6 A組治療前后MGFA分型變化 n=32，例

2.6 2組抗膽堿酯酶抑制劑溴吡斯得明用量比較 2組抗膽堿酯酶劑用量治療前后組內和組間比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表7。

3 討論

胸腺瘤是一種發生在胸腺內的罕見的胸腺上皮細胞腫瘤，同時伴發自身免疫性疾病的頻率遠高于其他惡性腫瘤[16]。而胸腺在T細胞選擇和成熟過程中發揮著復雜的免疫功能，同時對胸腺瘤發展和生長所引起的破壞性因素高度敏感[17]。胸腺瘤通常與大量表型不成熟的T細胞相關。但這些T細胞并沒有癌變，在胸腺瘤上皮細胞的影響下，它們在胸腺瘤內由祖細胞重新生成。這些T細胞被認為能在胸腺中發育成有功能的免疫細胞，但由于與胸腺瘤細胞之間不受控制的相互作用，它們可能會發生自身反應行為，并成為自身免疫性疾病的觸發者，影響人體內的許多器官和組織[18]。胸腺瘤和AChR抗體的關聯率很高，它們之間存在因果關系[19,20]。也就是說，胸腺瘤在介導AChR的自身免疫反應的發生中起著重要作用。

表7 抗膽堿酯酶抑制劑溴吡斯的明的用量

根據胸腺瘤的轉移復發特點，我們采用I125-RSI治療，引用近距離放射治療計劃系統(BT-TPS)，對胸腺瘤多部位的轉移灶集中照射，由于在遠離源處劑量快速下降，限制了對周圍組織的照射劑量，對周圍組織副作用小，因此可以多點種植，達到根治目的。

本研究發現，單純I125-RSI治療多發轉移胸腺瘤療效和聯合CAPP化療9個月后腫瘤縮小和消失療效顯著(P<0.05)，但2組差異無統計學意義(P>0.05)；治療9個月后新發轉移灶數量聯合CAPP化療有顯著改善(P<0.05)。說明了I125-RSI對胸腺瘤的治療療效顯著，但是不能控制新發轉移灶的生長，因此，I125-RSI聯合CAPP化療可以控制新發腫瘤的生長。

單純I125-RSI治療和聯合CAPP化療轉移復發胸腺瘤后對MG臨床分型(MGFA)雖然有部分改變，即聯合CAPPA組比單純I125-RSI的加重現象例數減少，但是每組間和2組比較，差異無統計學意義(P>0.05)，且MG患者口服改善MG的藥物抗膽堿酯酶劑溴吡斯得名的劑量并沒有顯著增加(P>0.05)，MG AchRAb抗體雖然2組組間有顯著下降，但是2組間差異無統計學意義(P>0.05)，說明I125-RSI治療不加重MG癥狀，對MG患者是安全的。

從以上研究得出結論：I125-RSI治療對復發轉移胸腺瘤的縮小有顯著效果，但是單用I125-RSI治療并不能減少其他部位的新發轉移灶，聯合CAPP化療后其他部位的新發轉移腫瘤明顯減少；同時I125-RSI治療和CAPP化療不加重肌無力癥狀，CAPP化療在一定程度上緩解肌無力癥狀，但是與單用I125-RSI治療沒有顯著差異。因此，I125-RSI聯合CAPP化療是復發轉移胸腺瘤合并MG患者的有效的治療方法。