益氣溫陽、活血利水法治療慢性心力衰竭的系統評價再評價

李佳卓 王玉丹 隋艷波 張鴻婷 鄒國良 郭丹丹

黑龍江中醫藥大學，黑龍江哈爾濱 150040

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是各種心臟病發展到終末期出現的一系列臨床綜合征[1]。雖然現代治療的理念和手段不斷完善，但再入院率和死亡率仍然很高[2]。CHF 患者5 年病死率甚至可達50%以上[3]。有文獻表明西藥堅持干預可提高心力衰竭死亡率和再入院率[4]。中醫在穩定病情、改善心功能、提高生活質量方面具有明顯優勢。在治療CHF 上中醫把辨證論治和整體觀念相結合，《慢性心力衰竭中西醫結合診療專家共識》[5]指出CHF 的核心病機是虛、瘀、水，其主要治法為益氣溫陽、活血利水[6]。CHF 對應中醫學中的“喘咳”“心水”“水腫”等病名。其病機為心氣虛日久累及陽氣，導致心陽虛，常伴有脾腎陽虛；氣虛推動無力，津液停聚；氣虛血液循行無力，陽虛寒凝，瘀血內阻；血不利則為水，水病及血，瘀水相互膠結轉化[7]。其主要治法為益氣溫陽、活血利水[8]。目前已有多篇益氣溫陽、活血利水法治療CHF 的系統評價，根據結果可對臨床療效進行評價，并有助于制訂相關的臨床指南和規范[9]。而系統評價再評價則是對系統評價證據進行綜合，所涵蓋的信息量更廣，同時臨床實用性更強[10]。結合已發表的益氣溫陽、活血利水治療CHF 的系統評價，其方法學質量和證據質量的可靠性尚不清楚，為保證使用所得證據的正確性，需開展系統評價再評價[11]。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標椎

1.1.1 研究類型 基于隨機對照試驗的中英文meta 分析或系統評價。

1.1.2 研究對象 符合美國心臟病協會紐約分級標準確診的CHF 患者，不限制患者的性別、年齡、病程等。

1.1.3 干預措施 試驗組：采用益氣溫陽、活血利水類中藥（無論單用或聯用西藥治療）；對照組：西藥常規治療或空白對照。

1.1.4 結局指標 主要結局指標：①臨床綜合療效；②左室射血分數。次要結局指標：①左室舒張末期內徑；②血漿N-末端腦鈉肽前體；③腦鈉肽；④6 min 步行距離；⑤不良反應。

1.2 文獻排除標準

①重復發表的文獻；②文獻類型為系統評價再評價；③系統評價中缺少主要結局指標；④動物實驗研究；⑤干預措施為其他中醫治法。

1.3 文獻檢索策略

文獻檢索以“益氣溫陽”“活血利水”與“慢性心力衰竭”“心力衰竭”“心衰”“心功能不全”和“meta 分析”“系統評價”“薈萃分析”分別組合為關鍵詞檢索中國知網、維普和萬方數據庫。以invigorate qi，warm yang，promote blood circulation and induce diuresis，chronic heart failure，systematic review，meta analysis 檢 索PubMed、Corchrane Library 數據庫。檢索期限均為建庫至2020 年12 月。

1.4 文獻篩選和資料提取

由兩位評價員在中英文數據庫中檢索，通過瀏覽標題及摘要進行初步篩選，然后去除重復文獻；對于滿足納入標準的文獻下載全文，再次刪除不符合的文獻，篩選過程中存在爭議時，與第3 位評價員商議后決定。資料提取內容主要包括：①基本信息，包括作者、文獻發表的時間；②系統評價中納入文獻的數量、納入的樣本量、干預措施、療程偏倚風險評價工具；③系統評價中合并分析的結果，提取各個結局指標定性或定量的分析結果。

1.5 評價方法

由兩位評價員獨立使用AMSTAR2 量表[12]對納入文獻的方法學質量進行評價，用GRADE 分級[13]對納入文獻的證據質量進行分級，再進行相互校對，存在爭議時，與第3 位評價員商議后決定。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果

初檢共獲得相關文獻207 篇，其中中國知網數據庫84 篇、萬方數據庫78 篇、維普數據庫45 篇、Corchrane Library、PubMed 數據庫均是0 篇，在剔重、挑選后最終納入14 個系統評價[14-27]。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入研究的基本特征

納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 方法學質量評價

AMSTAR2 評價結果顯示7 個條目報告較為完整（≥70%），分別是條目1（100%）、條目4（100%）、條目8（79%）、條目9（100%）、條目11（100%）、條目13（86%）和條目15（93%）。而條目2、條目3、條目7、條目10 和條目16 無納入研究報告。其他條目均＜70%。詳細結果見表2。

表2 AMSTAR2 質量評價結果

2.4 證據質量分級結果

2.4.1 主要結局指標 臨床綜合療效結果見表3，益氣溫陽、活血利水法聯合西藥常規治療與常規治療相比在提高整體療效方面更有優勢。其中研究[17，19，23-24，27]證據級別為中等質量，研究[14-15，18，20-22，26]證據級別為低質量，研究[16]證據級別為極低質量。左室射血分數結果見表4，采用益氣溫陽、活血利水法聯合西藥常規治療與常規治療相比有更好的療效。其中研究[15，17，19，23，25，27]證據級別為低質量，研究[14，16，18，20-22，24，26]證據質量為極低質量。

表3 臨床綜合療效的meta 分析和GRADE 分級結果

表4 左室射血分數的meta 分析和GRADE 分級結果

2.4.2 次要結局指標 次要結局指標證據質量評價見表5。中等質量有2 個，提示采用益氣溫陽、活血利水法聯合西藥治療在改善左室舒張末期內徑方面優于單純的西醫治療。低質量和極低質量都顯示兩組結果有差異，在4 個結局指標中益氣溫陽、活血利水法聯合西醫治療均優于單純的西醫常規治療。在不良反應方面未進行評價，其中5 篇納入的研究對不良反應進行了描述分析。

表5 按GRADE 分級的次要結局指標比較

3 討論

CHF 是多種心血管疾病發展的終末階段，隨著醫療技術的發展，患者的生存率顯著增加，同時導致CHF 發病率的上升?，F代醫學認為其發病機制主要是神經體液代償機制，即交感神經興奮，腎素-血管緊張素-醛固酮系統激活，從而加速心率，增加心排血量，但同時加重了對心肌的損傷，促發心肌重構[28]。對CHF 的治療主要是阻斷神經內分泌的過分激活，治療效果顯著，但并不持久，容易產生耐藥性。中醫認為CHF 的病機可用“虛”“瘀”“水”，心氣不足則血瘀，血瘀則水停心下致喘咳水腫[29]。治療心力衰竭以益氣溫陽、活血利水為原則[30]，取得了一定療效。根據所納入的文獻顯示，用益氣溫陽、活血利水法治療CHF 在臨床總有效率、提高左室射血分數、改善6 min 步行距離以及降低血漿N-末端腦鈉肽前體方面優于西藥常規治療，為臨床運用益氣溫陽、活血利水法治療CHF 提供了參考。

用AMSTAR2 量表對納入研究的方法學質量進行評價的過程中發現以下幾點問題：①前期研究方案嚴重缺失，納入的14 篇系統評價均未報道研究方法是否在實施前就已確定，以及是否與計劃書不一致的情況，AMSTAR2 要求提前注冊或發表研究計劃并按計劃書實施可降低偏倚風險。②文獻檢索不全面，50%的文獻檢索未補充檢索灰色文獻、參考文獻以及咨詢專家等，降低了其科學性與嚴謹性。③納入的14 篇文獻均未提供排出文獻的清單，部分文獻提供了排出理由，但未提供排出文獻的清單。④均未報道系統評價納入研究的資金來源，未考慮基金資助對隨機對照試驗結果的影響。⑤忽視了單個研究偏倚風險對meta分析結果的影響，未調查存在的偏倚風險對總效應的影響。⑥未報道任何潛在的利益沖突，讓使用者不能了解利益沖突對結果的影響。

使用GRADE 系統對納入的14 篇研究的7 個結局指標進行評價，選用臨床綜合療效和左室射血分數為主要評價指標。剩下的為次要結局指標。7 個結局指標的結果都對益氣溫陽、活血利水法療效給予肯定，顯示采用益氣溫陽、活血利水法聯合西藥比單純的常規西藥治療更有優勢。但按照GRADE 系統中提供的評價標準，導致結局指標的證據質量降級的主要因素在于偏倚風險，納入的原始文獻在隨機、盲法、分配隱藏和隨訪等方面未進行明確的描述，造成系統評價的局限性很高，進而導致證據質量的降低。另外異質性和不精確性也一定程度上影響著證據質量，使證據質量下降。

本研究的局限性：①目前用益氣溫陽、活血利水法治療CHF 的系統評價文獻數量少，且納入的文獻在評價方法和證據質量方面存在不足，降低了可信度。②本次研究納入了中、英文文獻，但未檢索到相關的灰色文獻，增加偏倚產生的可能。③評價人員按照評價標準進行評價的過程中存在主觀性，可能產生偏倚進而影響評價結果。

總之，用益氣溫陽、活血利水法治療CHF 可提高臨床療效，但方法學質量和證據質量偏低，降低了研究結果的可信度，建議今后進行高質量大樣本量的原始研究，得到更可靠的臨床證據；同時在撰寫系統評價時嚴格根據AMSTAR2 量表、GRADE 評分進行評價，以提高研究結果的推薦級別。