多沙唑嗪聯合鹽酸屈他維林治療輸尿管下段結石的效果

胡 淵 李 斌

廣東省佛山市第一人民醫院泌尿外科，廣東佛山 528000

泌尿系結石是泌尿外科常見病，在住院患者中居首位[1-3]。近年來，我國泌尿系結石的發病率呈上升趨勢，是世界上三大結石高發區之一[4-5]。輸尿管結石的發病率較高，占整個泌尿系結石的33%～54%[6]，而下段結石約占整個輸尿管結石的70%[7]。輸尿管結石需依據結石的大小、形態、數量、部位、梗阻時間以及輸尿管解剖結構等情況選擇合適的治療方案。其中，輸尿管下段結石直徑＜1 cm，尤其是直徑＜0.6 cm 的可以選擇藥物排石治療[8-9]。

輸尿管擴張劑具有較強的解痙、促排石作用，常被用在輸尿管結石的藥物排石治療中。目前擴張輸尿管平滑肌的藥物主要包括α 受體阻滯劑、鈣通道拮抗劑、β 受體阻滯劑及膽堿能受體拮抗劑等[10-13]。多沙唑嗪是一種選擇性α1 受體阻滯劑，其可通過抑制輸尿管的α1 受體而達到松弛輸尿管平滑肌的作用，從而促進結石的排出。鹽酸屈他維林作為鈣離子通道拮抗劑，是一種非常強的內臟平滑肌解痙效果的藥物，該藥能夠有效松弛輸尿管平滑肌，有利于輸尿管結石排出。雖然兩種藥物都能松弛輸尿管，但其藥理機制不同，兩者聯合使用可能具有協同舒張輸尿管的作用，從而獲得更強的解痙和排石效果。同時，兩種藥物的安全性高，不良反應少，為聯合使用提供了安全保障。鑒于目前仍未見兩種藥物聯合使用促排石的相關研究，本研究將主要評估多沙唑嗪聯合鹽酸屈他維林治療輸尿管下段結石的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年1 月至2020 年1 月廣東省佛山市第一人民醫院（以下簡稱“我院”）400 例輸尿管下段結石患者為研究對象。納入標準：經泌尿系統彩超和泌尿系統薄層CT 明確診斷為輸尿管下段單發結石，結石直徑＜1 cm（采用CT 測量值）。排除標準：多發性結石、嚴重泌尿系感染、嚴重腎積水、腎功能不全、泌尿系先天性畸形、入組前服用排石藥物或行體外碎石等治療、有自發排石史、妊娠、嚴重糖尿病、低血壓、嚴重心腦血管疾病、正在使用鈣通道或α 受體阻滯劑、對所用排石藥物有禁忌。依據治療方案將受試者分為A、B、C、D 組，每組100 例，四組性別、年齡及結石大小比較，差異無統計學意義（P >0.05），具有可比性，見表1。患者及其家屬知情本研究，同意目前治療方案并簽署知情同意書，本研究獲得我院醫學倫理學委員會批準。

表1 四組一般資料比較

1.2 治療方法及觀察指標

所有患者每日飲水2500～3000 ml，適度運動，同時服用尿石通丸（東莞市亞洲制藥有限公司，規格：4 g/袋）4 g，2 次/d。在此基礎上，A 組未加用任何輸尿管平滑肌松弛劑；B 組加用多沙唑嗪（輝瑞制藥有限公司，生產批號：L95714//P40358，規格：4 mg/片）4 mg，1 次/d；C 組加用鹽酸屈他維林[賽諾菲（杭州）制藥有限公司，生產批號：7HG0342，規格：40 mg/片]40 mg，3 次/d；D 組加用多沙唑嗪4 mg，1 次/d 及鹽酸屈他維林40 mg，3 次/d。觀察隨訪期為4 周。囑患者每日收集尿液并觀察結石有無排出，同時治療開始后每周復查泌尿系統彩超或CT 明確結石排出情況（明確輸尿管有無結石），若結石排出，可停止治療。期間患者再次出現腎絞痛并疼痛劇烈時，可給予曲馬多100 mg肌內注射治療。詳細記錄患者的排石時間（以患者觀察到結石排出或影像學證實結石排出時間為準）、排出率、腎絞痛復發率，同時記錄患者有無出現體位性低血壓、頭暈、頭痛、疲倦等藥物不良反應。若4 周后患者結石仍未排出，可選擇體外沖擊波碎石術或輸尿管鏡碎石取石術進一步治療。

1.3 統計學方法

采用SPSS 17.0 軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t 檢驗；計數資料用例數或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，兩兩比較采用Bonferroni 校正。以P <0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 四組結石排出率、結石排出時間、腎絞痛復發率比較

四組結石排出率、結石排出時間、腎絞痛復發率比較，差異有統計學意義（P ＜0.05）。D 組結石排出率高于A、C 組，腎絞痛復發率低于A、C 組；B 組結石排出率高于A 組，腎絞痛復發率低于A 組，差異有統計學意義（P ＜0.008）。四組結石排出時間兩兩比較，差異有統計學意義（P ＜0.05）。見表2。

表2 四組結石排出率、結石排出時間、腎絞痛復發率比較

2.2 四組不良反應發生率比較

四組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。見表3。且所有出現不良反應的患者，癥狀輕微，均可堅持完成治療。

表3 四組不良反應發生率比較[例（%）]

3 討論

輸尿管結石的發病率高，絕大部分輸尿管結石是由腎結石掉入輸尿管形成，常見癥狀包括腎絞痛、血尿、惡心及嘔吐等，主要治療方法包括藥物治療、體外沖擊波碎石術、輸尿管鏡碎石取石術及經皮腎鏡碎石取石術等[14-16]。若結石直徑＜1 cm 且患者的條件允許，可嘗試進行藥物排石治療，但治療過程中出現持續性輸尿管梗阻、感染，排石進程無明顯進展，或出現無法緩解的腎絞痛發作，則需進行外科干預治療。同時，藥物治療的周期應以4 周為宜，因為完全性輸尿管梗阻時，3～4 周后將出現腎損傷[17]，若藥物治療4 周后結石仍未能順利排出，建議患者換用其他治療方法。

輸尿管平滑肌松弛劑在輸尿管結石的藥物治療中扮演著重要的角色，主要包括α 受體阻滯劑、鈣通道拮抗劑、β 受體阻滯劑及膽堿能受體拮抗劑等，其原理主要是通過抑制輸尿管平滑肌存在相應腎上腺受體而達到擴張輸尿管的作用。研究表明，輸尿管存在α-1A 及α-1D 受體，且輸尿管下段以α-1D 受體為主[18-22]。多沙唑嗪是α-1 受體阻滯劑，其可通過抑制輸尿管平滑肌α-1A 及α-1D 受體而松弛輸尿管平滑肌，同時降低輸尿管自發性收縮的頻率及強度，從而促進結石的排出，降低腎絞痛發作的頻率及強度[23-24]。本研究結果顯示，與未加用任何輸尿管平滑肌松弛劑比較，加用多沙唑嗪能夠增加結石排出率，縮短結石排出時間，同時降低腎絞痛復發率，提示多沙唑嗪具有良好的排石效果。

鹽酸屈他維林是一種非常強的內臟平滑肌解痙劑，主要是通過抑制磷酸二酯酶，增加細胞內環磷酸腺苷的水平，抑制肌球蛋白輕鏈肌酶，使平滑肌舒張[25-26]，其通過磷酸二酯酶途徑降低鈣離子濃度的作用可解釋其鈣離子拮抗的效應。此外，該藥并不影響自主神經，無類似抗膽堿能藥物的口干、心悸、視物模糊、尿潴留等副作用[27]。鹽酸屈他維林可通過松弛輸尿管平滑肌促進結石的排出。這與本研究的部分結果一致：與未加任何輸尿管平滑肌松弛劑比較，加用鹽酸屈他維林可縮短結石排出時間。但在增加結石排出及降低腎絞痛復發方面，鹽酸屈他維林沒有明顯優勢，這可能與本研究入組人數不足有關，下一步將擴大樣本量來進一步進行相關論證。

本研究還發現多沙唑嗪聯合鹽酸屈他維林組結石排出率最高、結石排出時間最短、腎絞痛復發率最低，提示多沙唑嗪和鹽酸屈他維林在促排石方面具有協同作用，聯用可顯著增加排石效果。此外，四組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。且所有出現不良反應的患者，其癥狀輕微，均可堅持完成治療，提示多沙唑嗪和鹽酸屈他維林的藥物安全性高。

多沙唑嗪聯合鹽酸屈他維林促排石治療可以增加結石排出率，縮短結石排出時間，從而降低患者手術治療的概率，規避手術給患者帶來的心理恐懼、身體上的痛苦以及高昂的手術費用。同時，兩者聯用降低了腎絞痛復發率，可減少患者排石過程中的痛楚，節省反復往返醫院治療的時間和精力。此外，兩種藥物聯用安全性高，可增加患者的藥物依從性，減少因藥物不耐受而中途退出治療的不良后果，為患者順利完成治療提供了保障。

綜上所述，多沙唑嗪和鹽酸屈他維林具有協同促排石的作用，兩藥聯用可顯著增加排石效果，同時其具有較高的藥物安全性。因此，多沙唑嗪聯合鹽酸屈他維林治療輸尿管下段結石的效果好，安全性高，值得臨床推廣。