原發灶不明的腹股溝轉移性癌1例報道

靳永杰 許征國 于小偉 仝 欣

上海市嘉定區中醫醫院腫瘤科，上海 201800

原發灶不明的轉移性癌（carcinoma of unknown primary，CUP）是一類病理學已明確為轉移癌但通過目前完善的診斷方法仍無法明確原發灶的惡性腫瘤，其產生原因[1]目前尚不清楚，可能與原發灶過小且生長緩慢、微小原發灶由于免疫等原因發生消退但轉移灶繼續生長等因素有關。CUP的發病率占所有惡性腫瘤的3%～5%[2]，這類異質性強的惡性腫瘤具有侵襲性強、轉移性快、轉移方式不可預知等臨床特征[3]。CUP的治療缺乏臨床大數據支持及循證學依據，因原發灶不明，多數患者接受轉移灶局部治療和/或全身經驗性化療，其中約80%的患者預后不良，平均總生存時間只有6～9個月[4-7]。本研究報道1例原發灶不明的腹股溝轉移性癌診治經過，目前患者發現轉移灶至今15個月，預計生存時間半年以上，總生存期預計21個月。

1 病例報告

1.1 病史體征

患者曹某，女，77歲，因“下肢水腫2月余，發現轉移性腺癌1月”于2020年7月31日至上海市嘉定區中醫醫院門診求治，后收入病房?；颊?020年5月無明顯誘因下出現雙下肢浮腫并逐漸加重，下肢浮腫以左側明顯，當時無發熱惡寒，無咳嗽咯痰，無腹痛腹脹腹瀉，2020年7月就診于南通市海門區人民醫院，行頸部+全腹部CT，提示：1.口咽及咽喉軟組織增厚伴相應管腔狹窄，左頸動脈旁間隙，頸根部、鎖骨上下區多發腫大淋巴結。2.腹膜后多發腫大淋巴結，部分融合；兩側腹股溝區及盆腔多發腫大淋巴結。入院癥見：乏力，偶頭暈，胃納差，二便通暢，夜寐欠佳，左腹股溝腫塊進行性增大伴左下肢浮腫明顯。查體：全身多處淺表淋巴結及捫及腫大，左頸部及鎖骨上可觸及腫大淋巴結約 2 cm×3 cm、3 cm×5 cm大小，左腹股溝可觸及腫塊約6 cm×7 cm大小，右側腹股溝可觸及腫大淋巴結約2 cm×3 cm大小，質硬，活動差；雙肺呼吸音清，兩肺未聞及干濕啰音，心率78次/min，律不齊，左下肢中度水腫。既往史：有高血壓病史10余年，最高血壓 160/100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），平時口服坎地沙坦酯片1片，1次/d，口服控制血壓；有冠心病、房顫病史數年，平素口服穩心顆粒，麝香保心丸；既往行膽囊切除術；生育史2-0-0-2；否認家族遺傳病及惡性腫瘤史。

1.2 病理及免疫組化

患者于南通市海門區人民醫院行左腹股溝腫塊活檢，病理示（2020年7月23日）左腹股溝淋巴結：檢獲轉移性低分化腺癌組織。結合免疫組化，符合消化道起源。免疫組化：CK7（+/-局 部）、CK20（+）、CK5/6（-）、Ki67（40%）、CEA（+）、CDX-2（+/-）、CA12-5（-）、CA19-9（+ 部分）、TTF-1（-）。2020年8月12日活檢組織切片送上海復旦大學附屬腫瘤醫院行病理會診結果回示（2020年8月28日）：轉移性低分化癌，建議查泌尿道、消化道、女性生殖系統。免疫組化：HER2（0）、P40-、Mammaglobin-、CK5/6-、GATA3-、GCDFP15-、ER-、P63-、WT1-、SATB2-、TTF-1-、PAX8-、P16+、CDX2+、CK7+、AE1/AE3+；必要時可加做組織起源基因檢測。

1.3 其他臨床檢查

腫瘤標志物（2020年8月1日）：AFP 1.7 ng/ml；CEA 3.9 ng/ml；CA-199 12.64 U/ml；CA-125 23.8 U/ml；SCC 0.9 ng/ml；NSE 12.9 μg/ml；CA724 57.50 U/ml；CA--211 11.6 ng/ml；CA-153 8.3 U/ml；CA50 5.08 U/ml；CA242 9.18 U/ml；盆部MR增強（2020年8月3日）：盆腔內子宮左后方異常信號（大小約34 mm×30 mm×35 mm）；左大腿上段內側皮下偏囊性占位，結合病史，考慮腹股溝淋巴結繼發惡性腫瘤，內變性壞死（大小約51 mm×46 mm×57 mm）。兩側腹股溝多發腫大淋巴結。腸鏡（2020年8月7日）：慢性結腸炎；橫結腸黏膜下脂肪瘤？胃鏡（2020年8月11日）：1.食管裂孔疝；2.慢性淺表—萎縮性胃炎伴糜爛。病理（2020年8月14日）：（胃竇）慢性萎縮性胃炎。PET/CT（2020年9月9日，復旦大學附屬腫瘤醫院）：左側腹股溝淋巴結轉移性活檢術后，局部包裹性積液；左下頸、鎖骨上、腋下、右側膈腳后、腹膜后、兩側髂血管旁及腹股溝多發腫大淋巴結，FDG代謝增高，均考慮為轉移；L5椎體M不除外。

2 治療過程

因患者體力差不愿至上海市區來回奔波，后一直于上海市嘉定區中醫醫院（我院）序貫治療。根據病情，患者原發灶不明，病理提示：轉移性低分化腺癌組織，pTxNxM1，Ⅳ期。患者身高159 cm，體重78 kg，體表面積：1.88 m2?；颊呒凹覍倩熞庠笍娏遥浻懻摵鬀Q定選用對泌尿道、消化道、女性生殖系統均敏感的TP化療方案，因患者76歲，既往有心臟病、慢性房顫、心功能不全病史，酌情減量，2020年 9月 11日、2020年 10月 2日行第 1、2療程TP方案化療（紫杉醇210 mg ivgtt d1+順鉑40 mg靜滴d1～d3，q3w）。2個療程后評估，病情為PD，考慮化療失敗。為求個體化及精準治療，后行化療藥物敏感性監測結果回示（迪安診斷，申請號：100112624532）FOLFOX方案療效較好且副作用小。2020年 10月 29日、2020年 11月 14日、2020年11月28日、2020年12月12日、2021年1月9日、2020 年 8 月 3 日予第 3、4、5、6、7、8 療程姑息化療，方案FOLFOX方案（奧沙利鉑150 mg靜滴d1+亞葉酸鈣600 mg，ivgtt d1+氟尿嘧啶740 mg iv d1+氟尿嘧啶4000 mg泵入持續48 h，q2w）。2021年2月因春節患者要求回鄉，拒絕繼續靜脈化療，予替吉奧單藥口服化療2療程藥物帶回（替吉奧60 mg bid口服d1～d14，q3w）。2021年3月10日來院經評估，患者腫瘤SD，后予替吉奧單藥維持至今，我院末次住院評估及配藥時間2021年6月15日。后回當地繼續鞏固治療，最新評估時間2021年9月23日（南通市海門區人民醫院），患者腫瘤SD。治療前及治療過程中有圖片為證，見圖1～4。

圖1 拍攝于2020年9月10日治療前，左腹股溝腫塊，大小約60 mm×50 mm

圖2 拍攝于2020年9月10日治療前，左鎖骨上腫塊，大小約50 mm×30 mm

圖3 拍攝于2021年6月6日治療中，左腹股溝腫塊潰破流膿

3 討論

隨著科學技術的不斷進步，腫瘤精準治療理念的貫徹及大數據平臺的支持，針對CUP的研究越來越深入。CUP組織學上強烈表明為轉移的惡性腫瘤，盡管在檢查時有充分的全身評估，但原發性病變仍不明確；在男性和女性中有相似的發病率，平均診斷年齡為60歲[1]。美國最新研究數據顯示[8]，CUP以中高分化腺癌（51.3%）、低分化腺癌（23.2%）為主，鱗狀細胞癌（12.5%），同一組織學類型的轉移癌中CUP的比例為中高分化腺癌、鱗狀細胞癌、低分化腺癌12%～15%，惡性神經內分泌癌、未分化癌41%～46%。

針對CUP的診斷，首要是完整詳細的臨床病史采集，重點是既往疾病如退行性病變、既往腫瘤手術史、腫瘤相關家族史等。體格檢查應全面，?？茩z查必不可少，特別是全身淺表淋巴結觸診。針對重點懷疑部位，應進一步行女性的乳房檢查、男性前列腺檢查，必要時直腸指檢。臨床輔助檢查如腫瘤標志物應全面，其中某些升高可對尋找原發灶具有提示作用，但多數腫瘤標志物敏感度和特異度不夠[9-10]，參考意義有限。增強CT、MRI檢查作為首選影像學排查，PET/CT可行全身排查，具有較高的敏感度和特異度[11]，但對微小病灶及活性低的病灶不易查出。對懷疑的消化道腫瘤患者，胃鏡及腸鏡檢查必不可少，而且對可疑病灶還能進行活檢檢查。對于懷疑頭頸部及鼻咽部腫瘤可行針對性鼻咽鏡或喉鏡檢查。組織學活檢病理及免疫組化檢查是目前CUP診斷的最主要方法[12]，進一步的基因表達譜分析、組織起源基因檢測是目前前沿的、敏感度和特異度較高的新手段。既往研究表明[13]轉移灶惡性腫瘤的基因表達保留了更多原發灶組織的基因特性，原發灶與轉移灶基因表達譜存在明顯差異。復旦大學附屬腫瘤醫院病理科團隊利用數學模型鑒定出154個分子特征可作為針對CUP原發灶判定的依據，總準確率高達92%[14]；Shen等[15]近期研究結果通過整合不同平臺公開測序數據，開發一套新型算法進行CUP原發灶判定，并結合實際臨床樣本驗證，總準確率高達96%；證實這一新手段可為CUP尋找原發灶提供高度精準的幫助。

針對CUP的治療，目前應仍以化療為主要治療手段[16]，近年來，靶向治療、免疫治療相關研究也逐漸增多，也為CUP的治療帶來新的思路。臨床上往往采用經驗性化療，但缺乏循證學依據。在基因表達譜指導下行器官特異性精準化療，是目前研究的前沿，但統計學結果差異很大，部分研究結果[17-18]提示器官特異性化療優于經驗性化療，但又有部分研究結果[19-20]顯示，特異性化療效果并未超過經驗性化療。因此未來仍需要更大樣本、更高質量的研究來進一步明確基因表達譜指導下行器官特異性精準化療的臨床價值。近年來，靶向治療的研究和應用取得突破性進展，隨著CUP突變基因譜的不斷揭示，靶向治療有望成為針對CUP治療的重要手段之一[21-22]。近年來，免疫治療也是針對包括CUP在內惡性腫瘤治療的熱點方向，以免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）為代表的免疫治療，有病例報道在CUP治療中取得良好治療反應[23-24]，免疫治療將是針對CUP患者未來的選擇之一。

CUP的診斷和治療目前仍然是臨床上的難點，由于缺乏循證學依據，目前仍主要依賴于臨床醫師的經驗性治療，多數患者預后不良，平均總生存期只有6～9個月[6]。本例患者是1例因腹股溝腫塊發現并確診的腹股溝轉移性原發灶不明惡性腫瘤，雖然進行了全面的檢查，包括病理學活檢、免疫組化、胃鏡、腸鏡、PET/CT、頭顱及盆腔MRI等檢查，仍未找到原發灶。診斷過程中，活檢組織切片送上海復旦大學附屬腫瘤醫院行病理會診后，建議可加做組織起源基因檢測，家屬及患者拒絕，筆者詢問后得知是家庭經濟原因，這也是CUP診斷中應用基因表達譜分析的制約因素，限制其廣泛應用和開展。建議以后針對此類患者，經濟狀況允許情況下，強烈建議行組織起源基因檢測，以便進行更好的個體化、精準化的治療。

治療過程中，患者及家屬求治積極性高，化療意愿強烈，結合病理結果提示原發灶可能來源于消化道、泌尿道、生殖道，采用針對性的廣譜化療方案，前2次化療選用TP方案化療；后評估腫瘤未得到控制，化療失敗，結合化療藥物敏感性結果，選用方案療效較好且副作用小FOLFOX方案6個療程，后因腫瘤得到控制，未明顯進展，加之患者行8療程靜脈化療后副作用大，手足麻木明顯，拒絕進一步靜脈化療，后2021年2月至今改用替吉奧單藥口服化療至今病情穩定。患者發現轉移灶至今已經15個月，預計生存時間半年以上，總生存期預計21個月，遠遠大于平均總生存期6～9個月。

本例患者診斷及治療過程坎坷，結合最新診療手段，突出個體化及精準化治療理念，目前取得較好療效，治療中有經驗也有不足，以供參考。