Toll樣受體在代謝相關脂肪性肝病發生發展中的作用

徐子媛，安 凱，劉 雨，李校天

1.河北工程大學臨床醫學院，河北 邯鄲 056000； 2.河北工程大學附屬醫院消化內科

代謝相關脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease，MAFLD)取代原有命名非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)，是指除了酒精和其他明確肝損傷因素所致的，以彌漫性肝細胞大泡性脂肪變為主要特征的臨床病理綜合征[1]。包括單純性脂肪性肝病及由其演變的脂肪性肝炎、脂肪性肝纖維化和肝硬化[2]。隨著人們生活條件的改善和生活方式的改變，MAFLD的發病率持續升高，已經成為了全球普遍關注的醫學和社會問題[3]。MAFLD的患病率在未來幾十年內預計不會降低[4]。因此，探索MAFLD的發病機制，尋找明確的臨床治療藥物尤為重要。本文就MAFLD的發病機制及益生菌對MAFLD的治療作用綜述如下。

1 腸道微生物群的變化促進了MAFLD的進展

腸道微生物群的組成變化與MAFLD的發生發展密切相關。腸-肝軸被認為在MAFLD的發展和進展中起著至關重要的作用[5]。腸道微生物群是微生物復雜生態系統的重要組成部分，由100萬億種不同種類的細菌組成，其細胞數量是人體細胞的10倍[6]。腸道和肝臟之間通過肝門系統有解剖關系。基于這種關系，腸道微生物的細菌產物和代謝物可以通過腸道屏障，經過腸-肝循環系統到達肝臟，并通過多種機制導致肝臟疾病[7]。研究[8]表明，長期攝入高脂飲食會導致腸道菌群失衡，腸道菌群失衡可導致有害菌增多，增多的有害菌群使腸道的通透性增加，從而導致更嚴重的菌群紊亂及過增。

腸道微生物群是Toll樣受體(Toll like receptor,TLR)配體的來源，它們的組成變化是肝臟中TLR信號激活的潛在觸發因素[9]。腸道菌群紊亂時，增多的不利菌群可通過門靜脈進入肝臟，肝臟中的TLR信號被激活，其下游分子，如促炎細胞因子、腫瘤壞死因子在MAFLD中增加[10]，導致肝細胞的死亡、肝臟的損傷[11]。因此，腸道微生物群的變化促進了MAFLD的進展。

2 TLR與MAFLD的發生發展相關

TLR是免疫系統中發現最早的模式識別受體(pattern recognition receptor,PRR)，在固有免疫應答中識別病原微生物的病原相關的分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMP)，激活先天性免疫應答，還引起細胞因子的釋放[12]。TLR廣泛分布于肝細胞、庫普弗細胞、肝星狀細胞(hepatic stellate cell,HSC)、肝竇內皮細胞和膽管內皮細胞，其表達與PAMP的刺激有關[13]。常見的與MAFLD有關的TLR包括TLR2、TLR4、TLR5、TLR9，它們的配體分別是肽聚糖、脂多糖、鞭毛蛋白和細菌DNA[14-16]。TLR介導的信號主要通過兩種途徑轉導，即“MyD88依賴性途徑”和“MyD88非依賴性途徑”[17]。脂多糖是革蘭氏陰性桿菌細胞壁外層的主要成分，也稱內毒素，是肝損傷中的一個重要因子，它能激發機體引起強烈的炎癥反應[18]。TLR4是脂多糖的PRR，表達于各種肝臟細胞中，通過MyD88依賴途徑與脂多糖結合并激活NF-κB通路，它的激活導致許多促炎、抗病毒、抗菌因子的產生[19]。研究[20]發現，TLR4基因缺陷和肝臟庫普弗細胞失活均能夠使高脂飲食誘導的NAFLD模型小鼠肝臟功能障礙減輕，表明肝臟庫普弗細胞上TLR4的表達是NAFLD疾病進程的重要因素。TLR信號在健康肝臟中被抑制，但當病原微生物和細菌來源的分子被輸送到肝臟時被激活，產生抗菌和抗病毒細胞因子，如TNF-α、IL-β和干擾素[21]，這些細胞因子持續升高會損傷肝細胞。

3 TLR與MAFLD相關的肝纖維化、肝硬化

隨著肝損傷的發展，肝臟細胞外基質會進一步增加，出現肝纖維化。隨著肝纖維化的發展，肝組織逐漸被細胞外基質和再生結節替代，形成肝硬化。TLR4信號通過MyD88依賴途徑可以激活成纖維細胞，促進肝纖維化[22]。在HSC中，脂多糖與TLR4結合導致黏附分子和趨化因子的產生增加，如血管細胞黏附蛋白和甲基受體趨化性蛋白[23]。黏附分子吸引庫普弗細胞，這些被招募的庫普弗細胞分泌促纖維化的TGF-β信號，它與HSC上的TGF-β受體結合，刺激肝細胞分泌膠原蛋白，并且TLR4下調靜止期HSC上的TGF-β受體和激活膜結合抑制劑(BMP and activin membrane bound inhibitor,BAMBI)以增強TGF-β介導的HSC激活和膠原生成[24]。研究表明，TLR4信號通過提高HSC對TGF-β的敏感性來促進肝臟纖維化，TLR4-MyD88途徑已被證明通過增強TGF-β信號促進小鼠膽管粘合模型中的肝纖維化[25]。Liu等[26]研究發現，TLR4基因敲除小鼠在膽管粘合和碳四氯化物誘導的肝纖維化模型中肝纖維化程度明顯下降。所以，通過對TLR4靶點的合理干預，能夠對肝纖維化產生較好的阻斷作用。

4 益生菌的概念及其益處

根據FAO/WHO的定義，益生菌是指對機體產生一定積極作用的活性微生物的總稱[27]。益生菌是傳統發酵食品，可分成三大類：(1)乳桿菌類(如嗜酸乳桿菌、干酪乳桿菌、詹氏乳桿菌、拉曼乳桿菌等)；(2)雙歧桿菌類(如長雙歧桿菌、短雙歧桿菌、卵形雙歧桿菌、嗜熱雙歧桿菌等)；(3)革蘭陽性球菌(如糞鏈球菌、乳球菌、中介鏈球菌等)[28]。

雙歧桿菌和乳酸桿菌被廣泛用作益生菌，因為這些細菌可以通過產生乳酸和其他抗菌物質來抑制革蘭氏陰性致病菌的擴張[29]。益生菌通常存在于腸道中，但在致病條件下，益生菌的數量減少。多項實驗表明益生菌對脂肪肝小鼠模型有顯著的治療作用。向高脂飲食喂養的小鼠施用益生菌可以預防肝硬化的發作，并改善肝硬化和肝纖維化[30]。補充益生菌制劑的混合物可以通過增加腸道有益細菌和減少有害細菌來緩解高脂或高糖飲食引起的肥胖，進而治療MAFLD[31]。Liang等[32]給NAFLD小鼠服用復合益生菌，結果發現，小鼠腸道菌群失調和肝臟脂質沉積均改善。因此，補充益生菌有望逆轉腸道微生物群的表型，從而改善健康狀況[33]。研究[34]發現，口服補充雙歧桿菌及果糖-寡糖和改變生活方式，改善了ALT、膽固醇、TNF-α、脂蛋白、血清中的內毒素，改善了非酒精性脂肪性肝炎患者的IR、肝硬化及非酒精性脂肪性肝炎活動指數。這些研究結果強烈地表明益生菌在MAFLD治療中起著積極作用。

益生菌可以通過調節恢復腸道微生物群，降低血清脂多糖和肝臟TLR4的水平，抑制血液中的內毒素循環，抑制炎癥指標，包括血清脂多糖水平和嚙齒動物肝臟TNF-α、IL-1和INF-γ的表達[35]，從而延緩或防止MAFLD的進展。國外隨機雙盲臨床試驗顯示，單獨或聯合應用益生菌后，可以降低MAFLD患者的血清氨水平、減少內毒素血癥及改善臨床癥狀[36]。

5 小結與展望

綜上所述，MAFLD中病原菌的水平增加，細菌成分經TLR配體易位到門靜脈。TLR配體刺激TLR表達細胞，如巨噬細胞，產生促炎細胞因子，包括TNF-α和IL-1β，促進脂質積累和肝細胞死亡。益生菌可以改善NAFLD中的腸道菌群紊亂，通過TLR4信號通路減少內毒素進入血液循環，并導致肝臟TLR4表達減少。因此益生菌可以改善肝臟炎癥，從而延緩或防止MAFLD進展。益生菌補充可以實現腸道菌群的平衡，這表明針對腸道菌群的飲食干預將提供一種新的方法來預防和治療MAFLD。因此，更好地了解個體腸道菌群和理想的益生菌菌株將是治療MAFLD新的治療方法。